A22 Tuberöse Sklerose (TSC)
D. Müller

Stand: Januar 2002

ICD 10 Nummer: Q85.1

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Die Tuberöse Sklerose ist eine autosomal-dominant vererbliche Multisystemerkrankung, die durch ausgedehnte Hamartombildung in fast allen Organen charakterisiert ist. Diese Hamartome finden sich aber hauptsächlich im Gehirn, Haut, Nieren, Leber, Augen und Herz. Das Ausmaß und die Lokalisation der Hamartombildung bestimmt das klinische Bild.

Der Vielgestaltigkeit der Symptomatik wird am ehesten die neuerdings gebrauchte Bezeichnung tuberöser Symtomenkomplex (TSC) gerecht. Die Bezeichnung Bourneville-Pringle-Syndrom ist nicht mehr gebräuchlich.

Die tuberöse Sklerose ist genetisch heterogen und wird durch Mutationen an 2 verschiedenen Genorten auf den Chromosomen 9q34 (TSC1) und 16p13 (TSC2) verursacht. Die beiden Genprodukte sind die Proteine Hamartin (TSC1) und Tuberin (TSC2). Beide Proteine zusammen bilden das funktionierende Genprodukt. Dieser Proteinkomplex ist wichtig in der zellulären Differenzierung, Tumorsuppression und intrazellulären Signalübertragung.

Die Variabilität, selbst bei familiären Fällen, ist erheblich. Somatische und gonadale Mosaike werden relativ häufig beobachtet.

Häufigkeit: 1:6000 bis 1:8000, in 70 bis 80% der Fälle handelt es sich um Neumutationen.

LEITSYMPTOME

Die klassische Trias: Angiofibrome im Gesicht, epileptische Anfälle und geistige Behinderung findet man aufgrund der Variabilität der Erkrankung nur bei 30% aller Patienten. In ca. 10 % der im Säuglingsalter auftretenden BNS-Krämpfe liegt ätiologisch eine Tuberöse Sklerose zugrunde. Die in 95% schon zu diesem Zeitpunkt vorhandenen hypomelanotischen Flecken sind dann ein ganz wegweisendes Symptom. Dagegen sind die schmetterlingsförmig im Nasenwangenbereich auftretenden Angiofibrome (früher fälschlicherweise als Adenoma sebaceum bezeichnet) eher ein Spätsymptom der Erkrankung. Die geistige Behinderung ist häufig hochgradig und progredient. Die epileptischen Anfälle sind meist antikonvulsiv schwer beeinflußbar. Neben BNS-Anfällen im ersten Lebensjahr werden auch später tonisch-klonische, myoklonische und tonische Anfälle sowie atypische Absencen beobachtet.

1998 wurde durch die Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference eine diagnostische Zuordnung aufgrund von Haupt- und Nebenmerkmalen empfohlen. Unabhängig von der Altersmanifestation der einzelnen Merkmale ist dadurch eine klinische Diagnose in der Regel in jeder Altersperiode relativ sicher:

• Hauptmerkmale
  • Angiofibrome im Gesicht oder fibröse Plaques der Stirn
  • Fingernagel- oder Nagelbettfibrome
  • Hypopigmentierte blattförmige Fleckern (drei oder mehr)
  • Chagrinlederflecken (Pflasterstein-Nävi)
  • Multiple maulbeerförmige Retinahamartome
  • Subependymale nodöse Tuberome an der Wand der Seitenventrikel
  • Kortextuberome
  • Subependymale Riesenzellastrozytome
  • Einzelne oder multiple Rhabdomyome des Herzens
  • Pulmonale Lymphangiomyomatosis
  • Renale Angiomyolipome
• Nebenmerkmale
  • Grübchenförmige Zahnschmelzdefekte
  • Hamartöse Rektumpolypen
  • Knochenzysten oder periostale Verdickungen
  • Radiale lineare hyperintense Bänder in der weißen Substanz
  • Pigmentdefekte der Retina
  • Gingivafibromatose
  • Nichtrenale Hamartome
  • Multiple Nierenzysten
  • Konfetti-artige weiße Flecken

Ein Tuberöse Sklerose (TSC) liegt definitiv vor, bei Vorhandensein von zwei Hauptmerkmalen oder von einem Hauptmerkmal und zwei Nebenmerkmalen. Wahrscheinlich ist sie, bei Vorliegen eines Hauptmerkmals und eines Nebenmerkmals; möglich bei einem Hauptmerkmal oder bei zwei oder mehr Nebenmerkmalen.

In den diagnostischen Prozeß sollten auch andere Familienmitglieder einbezogen werden.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Frühzeitige Diagnosesicherung um die Kausalität der Erkrankung festzustellen und um eine genetische Beratung, auch im Hinblick auf weiter Geschwister, zu veranlassen.

Zusammenstellung diagnostischer Verfahren

Die klinische Diagnostik muß der altersspezifischen Manifestation der Symptome Rechnung tragen.

Pränatale Manifestationen:

• Rhabdomyome des Herzens treten bei etwa 60% aller Patienten mit TSC auf und sind etwa ab dem dritten Schwangerschaftsdrittel sonografisch pränatal erkennbar. Trotz ihrer Größe sind sie hämodynamisch wenig wirksam. Nach der Geburt setzt eine Spontanagression ein. Bis zum 10. Lebensjahr sind sie meist völlig verschwunden.
• Zerebrale Verkalkungen oder Ventrikeldilatationen werden seltener beobachtet.

Manifestation im Säuglingsalter:

• EEG: Krampfanfälle, insbesondere BNS-Krämpfe,
• Schädelsonografie zum Nachweis tuberöser Veränderungen besonders an der Seitenwand der Hirnventrikel,
• Schädel-MRT
• Herzsonografie
• Hautinspektion um hypomelanotische blattförmige Makulä nachzuweisen. Bei hellhäutigen Kindern empfiehlt sich der Gebrauch einer Wood-Licht-Lampe.
• Ophthalmologische Untersuchung: Fundusbeurteilung um retinale Hamartome zu erkennen

Manifestation im späteren Kindesalter

• Bildgebende Verfahren

• EEG
• Ophthalmologische Befundung
• Hautinspektion

Bewertung

Die klinische Diagnostik kann aufgrund starker Variabilität in manchen Fällen problematisch sein. Auch im Hinblick auf die genetische Beratung sollte eine molekulargenetische Diagnostik immer erfolgen.

Ausschlußdiagnostik

Molekulargenetische Analyse

Nachweisdiagnostik

Nachweis einer Mutation entweder am TSC1- oder TSC2-Gen durch DNA-Analyse. Erfüllung der Kriterien für eine klinische Diagnose.

Entbehrliche Diagnostik

Chromosomenanalyse

Durchführung durch

Pädiater, Klinischer Genetiker, Dermatologe, Molekulargenetiker

THERAPIE

Kausale Behandlung

Keine

Symptomatische Behandlung

• Antikonvulsive Therapie
• Behandlung von Lernschwierigkeiten und Verhaltensstörungen
• Überwachung von anderen Komplikationen und deren Behandlung
• Entwicklungstherapie
• Pyhsiotherapie
• Kosmetische Prozeduren zur Behandlung der Angiofibrome

Medikamentöse Therapiemaßnahmen

Behandlung des Anfallsleiden

BNS-Anfälle: Konventionelle Behandlung mit Steroiden

Günstig hat sich auch die Behandlung mit Vigabatrin erwiesen: 50-100 mg/kgKM/Tag als Startdosis, wenn erforderlich Erhöhung auf 150 mg/kg/Tag. Ansprechen auf die Therapie gewöhnlich nach 2-3 Tagen.

Epilepsien bei Kleinkindern und älteren Kindern mit Tuberöser Sklerose sollten konventionell mit Carbamazepin, Valproat oder Phenytoin behandelt werden. Vigabatrin bei Partialanfällen und Valproat bei generalisierten und Myoklonusepilepsien.

Phenobarbital, Clobazam oder Clonazepam sollten wegen Exazerbation von Verhaltensauffälligkeiten nicht verwendet werden.

Therapiedurchführung

Pädiater, Entwicklungsneurologe, Psychologe

Chirurgische Therapiemaßnahmen

Gegebenenfalls, in Abhängigkeit von EEG-Befunden und MRT, kortikale Resektionen Neurochirurgie bei invasiven Wachstum von Riesenzellastrozytomen

BETREUUNG/REHABILITATION/PRÄVENTION

Allgmein:

• Nach Diagnosestellung eingehende Aufklärung der Eltern über Ursachen, Komplikationen und prognostische Einschätzung der Erkrankung
• Soziale Hilfsmöglichkeiten (Selbsthilfegruppen)
• Psychische Unterstützung von Eltern und Patienten soweit gewünscht.
• Genetisches Wiederholungsrisiko (Genetische Beratung)

Spezifische Betreuung:

• Herzsonografie bei Vorhanden sein von Rhabdomyomen
• CT oder MRT-Kontrollen ein- bis dreijährlich (ca. 10% Astrozytome)
• EEG zur Diagnostik und Therapiekontrolle
• Entwicklungsdiagnostik
• Nierensonografie jährlich (bei großen Angiomyolipomen Abstände noch kurzfristiger)
• Augenärztliche Untersuchung etwa zweijährlich
• Dermatologische Untersuchung