A13 Mitochondriale Erkrankungen
M. Schülke

Stand: Januar 2002

DEFINITION

Mitochondriopathien sind Erkrankungen, die durch eine verminderte intrazelluläre ATP-Bildung verursacht sind. Ursachen können genetische Defekte in der Pyruvatdehydrogenase, in der Pyruvatcarboxylase, in den Atmungsketten-Komplexen I bis V oder im ATP-Transportmechanismus sein. Die Prävalenz aller mitochondrialer Erkrankungen beträgt zusammen 17,4 pro 100 000 Einwohner. Die Vererbung kann sowohl durch die mitochondriale DNA (maternaler Erbgang) als auch durch die kernkodierte DNA (Mendel'scher Erbgang) erfolgen. Im Falle einer Mutation der mitochondrialen DNA liegen in einer Zelle oft mutierte und nicht mutierte DNA-Kopien nebeneinander vor (Heteroplasmie). Je höher der Heteroplasmiegrad für die mutierte DNA ist, desto schwerer ist die Zelle oder das Gewebe in seiner Funktion beeinträchtigt.

LEITSYMPTOME

Aufgrund ihrer Schlüsselstellung im aeroben Stoffwechsel der Zelle führt eine Störung der Mitochondrienfunktion meist zu einem klinischen Mischbild, bei dem Gewebe mit hohem Energiebedarf betroffen sind. Dies sind das Gehirn (Epilepsie, Ataxie, mentale Retardierung), die Muskulatur (Myopathie, Kardiomyopathie), die endokrinen Organe (Hypothyreose, Diabetes mellitus I), die Sinnesorgane (Nervus-opticus-Atrophie, Retinitis pigmentosa, Innenohrschwerhörigkeit), die Erythropoese (Anämie) und die Nieren (Niereninsuffizienz, Fanconi-Syndrom). Bei einigen Mitochondriopathien findet man typische Symptomenkomplexe die durch Akronyme bezeichnet werden: MELAS steht für "Mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden", MERRF steht für "Myoklonusepilepsie mit Ragged-Red-Fibers" und NARP steht für "Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa".

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Klärung der Frage, ob eine Mitochondriopathie vorliegt. Aufklärung des biochemischen und des molekularen Defektes. Pränataldiagnostik.

Klinische Diagnostik

Die mannigfaltigen klinischen Symptome des Patienten geben oft nur einen Hinweis auf das Vorliegen einer Mitochondriopathie. In der Regel sind mehrere Organe mit hohem Energiebedarf gleichzeitig betroffen. Dies kann als das Leitsymptom der Mitochondriopathien angesehen werden.

Apparative Diagnostik

Elektroenzephalographie, visuell evozierte Potentiale, frühe akustisch evozierte Potentiale, Kernspintomographie des Schädels.

Labordiagnostik

Laktat, Pyruvat, Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat im Serum nüchtern und 30 min nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit (Blutabnahme ungestaut). Creatinkinase, Transaminasen, Blutgasanalyse, Bestimmung der Anionenlücke, Laktat im Liquor cerebrospinalis, organische Säuren und Alanin im Urin.

Oraler Glukosetoleranztest. Endokrinologische Untersuchungen: Cortisol, T₃, T₄, TSH, HbA_1, Echokardiographie, EKG.

Bewertung

• Laktat in Ruhe: > 20 mg/dl.
• Bei erhöhtem Laktat Bestimmung des Laktat/Pyruvat-Quotienten:
  • > 15 (Atmungskettendefekt, Pyruvatcarboxylase-Defekt)
  • < 15 (Pyruvatdehydrogenase-Defekt)
• und des 3-Hydroxybutyrat/Acetoacetat-Quotienten:
  • > 3 (Atmungskettendefekt)
  • < 1,4 (1 Monat-7 Jahre), < 0,4 (> 7 Jahre) (Pyruvatcarboxylase-Defekt).
• Anionenlücke: > 15 mmol/l.
• Organische Säuren im Urin: erhöhte Laktatausscheidung.
• Aminosäuren im Urin: erhöhte Alaninausscheidung.
• EKG: AV-Block (Kearns-Sayre-Syndrom), hypertrophe Kardiomyopathie.
• Kernspintomographie: symmetrische Basalgangliennekrosen beim Leigh-Syndrom, keilförmige cortexnahe Signalintensitätserhöhungen in der T₂-Wichtung beim MELAS-Syndrom.

Molekularbiologie: Untersuchug der mitochondrialen DNA: 8993T > C/G (Leigh-Syndrom, NARP), 3243A > G (MELAS-Syndrom), 8344A > G (MERRF-Syndrom), Deletionen (Kearns-Sayre-Syndrom, Pearson-Syndrom). Es sind insgesamt etwa 100 Mutationen in der mitochondrialen DNA beschrieben. Weiterführende Information zu klinischen und genetischen Befunden findet man auf der MITOMAP-Homepage.

Untersuchung nukleärer Gene NDUFV1, NDUFS2, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8 (bei isoliertem Komplex-I-Mangel); SURF1, SCO2, COX10 (bei isoliertem Komplex-IV-Mangel).

Nachweisdiagnostik

Biochemische Untersuchung frischen oder gefrorenen Muskelgewebes zum Nachweis eines Defektes der Pyruvatdehydrognase, der Enzyme des Citratzyklus, der Pyruvatcarboxylase oder der Atmungskettenkomplexe I bis V. Das Muskelgewebe muß sofort nach der Entnahme in flüssigem Stickstoff asserviert werden. Die Muskelprobe muß ohne Unterbrechung der Kühlkette auf Trockeneis an ein spezialisiertes Zentrum versandt werden.

Histologie: Nachweis von Ragged-Red-Fibers in der Gomori-Trichromfärbung, bei Komplex-IV-Mangel verminderte COX-Färbung.

In zweiter Linie: molekulargenetischer Nachweis von Mutationen in der mitochondrialen DNA oder in nukleären Genen in Abhängigkeit vom biochemischen Befund.

Ausschlußdiagnostik

Eine Mitochondriopathie läßt sich nicht ausschließen, da genetisch sehr viele und oft noch unbekannte Ursachen in Frage kommen. Ein normaler Nüchtern-Laktatwert schließt eine Mitochondriopathie ebenfalls nicht aus. Differentialdiagnostisch ist an folgende Erkrankungen zu denken: systemischer Carnitinmangel (Bestimmung freien und veresterten Carnitins im Serum), systemischer Ubichinonmangel (Bestimmung von Ubichinon in der Muskelbiopsie), Glycogenosen (Hepato-/Kardiomegalie, Untersuchung einer Muskelbiopsie auf Glycogenspeicherung), Stoffwechselstörungen der Fettsäuren (Betaoxidations-Defekte), Organoazidurien (Citrullinämie) und Aminoazidopathien.

Entbehrliche Diagnostik

Entfällt.

Durchführung der Diagnostik

Pädiater, Humangenetiker, Molekularbiologen, Radiologen. Die biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen sind nur in wenigen spezialisierten Zentren möglich (siehe MITONET-Homepage: http://www.kms.mhn.de/mitonet/).

THERAPIE

Kausale Behandlung

Nicht möglich.

Symptomatische Behandlung

Acidoseausgleich.

Behandlung einer Epilepsie mit Antiepileptika (Cave: kein Valproat verwenden).

Bei Pyruvatdehydrogenase-Defekt: ketogene Diät und Behandlung mit Dichloroacetat zur Verminderung der Laktatazidose.

Beim Pearson-Syndrom: Transfusionen.

Experimentelle und nicht durch Studien abgesicherte Behandlungsschemata beinhalten folgende Substanzen: Thiamin, Liponsäure, Carnitin, Kreatin, Ubichinon, Ascorbinsäure, Menadion, Riboflavin und Idebenone (von einer positiven Wirkung dieser Substanzen wurde bisher nur in Einzelfällen berichtet).

Interventionelle Therapie

Entfällt.

Chirurgische Therapie

Ggf. Anlage einer PEG-Sonde bei Ernährungsschwierigkeiten und zur kontinuierlichen Nahrungszufuhr.

PRÄVENTION

Primäre Prävention

Durch genetische Beratung, nachdem ein Kind mit Mitochondriopathie geboren wurde. Ist der Erbgang maternal, handelt es sich meist um eine Mutation in der mitochondrialen DNA. Wurde bei der Mutter eine mitochondriale DNA-Mutation gefunden, ist eine pränatale Risikoabschätzung mit Ausnahme der 8993T > C/G-Mutation nicht möglich.

Sekundärprävention

Pränataldiagnostik (Biochemie): möglich aus einer Chorionzottenbiopsie, wenn sich der biochemische Defekt sowohl im Muskelgewebe als auch in gezüchteten Fibroblasten des Indexpatienten nachweisen läßt.

Pränataldiagnostik (Molekulargenetik): möglich aus einer Chorionzottenbiopsie oder aus Amnionzellen, wenn der genetische Defekt in einem nukleären Gen gefunden wurde. Aufgrund der Heteroplasmie mitochondrialer DNA-Mutationen ist eine Betroffenheitsabschätzung des Feten aus den Befunden der Chorionzotten nicht möglich (Ausnahme: 8993T > C/G-Mutation).

Tertiärprävention

Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen (körperliche Belastung, Fieber, langes Hungern); ebenfalls zu vermeiden ist eine Überladung mit Kohlehydraten (besonders bei Pyruvatdehydrogenase-Mangel). Rechtzeitige Aufdeckung endokriner Probleme. Vermeidung von Medikamenten mit hemmender Wirkung auf die Atmungskette: Valproat, Chloramphenicol, Ciclosporin, Tetrazycline, Topiramat.

BETREUUNG/REHABILITATION

Aufgrund der multidisziplinären Betreuung der Kinder mit Mitochondriopathien sollte diese in Sozialpädiatrischen Zentren erfolgen. Wohnortnahe, auf Mitochondriopathien spezialisierte Zentren in Deutschland sind auf der MITONET-Homepage aufgelistet. Bei unkompliziertem Verlauf sollten einmal jährlich folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

1. Entwicklungsneurologische Kontrollen
2. Rechtzeitiges Erfassen von Organstörungen:

• Leber (Bestimmung der Transaminasen, der Blutgerinnung und der Cholinesterase)
• Gehirn (EEG, ggf. Kernspintomographie des Gehirns)
• Herz (Echokardiographie, EKG)
• Augen (Fundoskopie, visuell evozierte Potentiale)
• Nieren (Messung der Eiweißausscheidung, Creatinin-Clearance)
• Gehör (Audiometrie)