Leitlinien Pädiatrie: A9 Fragiles-X-Syndrom

A9 Fragiles-X-Syndrom
B. Zabel

Stand: Januar 2002

DEFINITION

Das Fragile-X-Syndrom (fra(X)- bzw. Martin-Bell-Syndrom) ist die häufigste Form der erblichen geistigen Behinderung. Das von dem Vollbild überwiegend betroffene männliche Geschlecht zeigt außer einer mentalen Retardierung eine typische faziale Dysmorphie sowie Makroorchidie. Das fra(X)-Syndrom beruht auf einer Störung des FMR1-Gens am Ende des langen Arms des X-Chromosoms (Xq27.3). Im Genbereich liegt die zytogenetisch nachweisbare brüchige Stelle FRAXA. Ihr entspricht eine repetitive DNA-Sequenz von wiederholten CGG-Trinukleotiden (CGG-Repeats). Auf normalen X-Chromosomen finden sich 6-54 CGG-Repeats. 55-200 Repeats werden als Prämutation bezeichnet und sind bei normalerweise symptomlosen Trägern der fra(X)-Prädisposition nachweisbar. Diese Prämutation ist relativ häufig in der Bevölkerung vertreten (1 auf 300 Frauen bzw. 1 auf 700 Männer). Männer mit Prämutation geben diese immer als Prämutation an ihre Töchter weiter. Selten sind Prämutationsträger klinisch betroffen (kognitive Defekte, Lernstörung), wobei ihr IQ in der Regel im Normalbereich liegt. Die Umwandlung in die volle Mutation (200 bis > 1000 Repeats) erfolgt nur bei Nachkommen weiblicher Träger der Prämutation. Eine Vollmutation bedeutet eine Methylierung des FMR1-Gens und das Fehlen seines Genprodukts, des FMR1-Proteins. Die Vollmutation korreliert dann bei Jungen eindeutig mit einer geistigen Behinderung und dem Vollbild des fra(X)-Syndroms, während die Mädchen in der Mehrzahl deutlich leichter betroffen sind. Bei ihnen scheint das normale FMR1-Gen auf dem zweiten X-Chromosom einen gewissen Ausgleich der gestörten Genfunktion zu bewirken. Fasst man die Daten für Jungen und Mädchen zusammen, kann man die Häufigkeit des fra(X)-Syndroms mit etwa 1:2000 angegeben.

LEITSYMPTOME

Hauptmerkmale sind: Mentale Retardierung (verzögerte psychomotorische Entwicklung ab 5. Lebensmonat., verzögerte Sprachentwicklung meist ab 2.-3. Lj., Vollbild ab Pubertät, IQ bei Jungen in 98% < 70, bei Mädchen in 43% > 85, in 37% zwischen 70-85, in 20% < 70), unruhig-hyperaktives und impulsives Verhalten, Wutanfälle, Angstzustände, autistische Züge, gelegentlich Anfallsleiden. Das klinische Spektrum ist sehr breit und reicht von emotionalen und Lernproblemen bei normalem IQ bis hin zu allen Stufen der geistigen Behinderung. Längliches Gesicht mit prominenter Stirn, großen abstehenden Ohren, Oberlidschwellung, breiten Nasenflügeln, vollen Lippen und sehr markanter Kinnpartie. Befunde im Sinne einer Bindegewebsschwäche, wie muskuläre Hypotonie, überstreckbare Gelenke, flache Füße, Hüftgelenksluxation, Skoliose aber auch Mitralklappenprolaps (eher bei adulten Patienten) und Myopie. Ernährungsprobleme in der frühen Säuglingszeit, gehäufte Ohrinfekte. Makroorchidismus in 40% präpubertär, in 80% postpubertär. Weibliche Träger der fra(X)-Vollmutation sind leichter betroffen und zeigen ein sehr variables bis fehlendes Dysmorphiemuster.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Diagnosesicherung, Nachweis des Überträgerstatus der Mutter bzw. der Befunde anderer Familienmitglieder, Einleitung der komplexen genetische Beratung der Familie so früh wie möglich sowie Besprechung der Therapiemöglichkeiten für bestimmte Krankheitssymptome.

Klinische Diagnostik

Typisches Aussehen, typische Verhaltensmuster.

Labordiagnostik

Nachweis der fragilen Stelle FRAXA in Xq27.3 durch Chromosomenanalyse in Zellkulturen unter Folsäuremangelbedingungen (in 2-50% der Metaphasen). Die Chromosomendiagnostik ist aber nicht verlässlich, besonders zum Nachweis von Überträgern oder weiblichen Betroffenen. Deshalb ist die molekulargenetische Diagnostik die Methode der Wahl. Sie bedeutet Nachweis der Zahl der CGG-Repeats im FMR1-Gen (und des Methylierungszustands des Gens) zur Differenzierung zwischen normal, Prämutation und Vollmutation (s.o.).

Entwicklungsdiagnostik

Im Säuglinsalter Entwicklungsneurologie, ab Kleinkindalter Sprachentwicklungs- und IQ-Testung.

Bewertung

Zytogenetik nicht ausreichend zur Diagnosestellung, aber sinnvoll zum Ausschluss anderer Formen der mentalen Retardierung. Überprüfung und Sicherung der Diagnose durch die molekulargenetische Analyse (Zahl der CGG-Repeats im Bereich des FMR1-Gens und sein Methylierungszustand). Der Test hat eine Restunsicherheit, da er keine Mutationen erkennt, die das FMR1-Gen direkt betreffen (Punktmutationen, Deletionen) wie sie in sehr seltenen Einzelfällen von fra(X)-Syndrom beschrieben wurden. Weiterhin werden mögliche Auswirkungen anderer fragiler Stellen dieses Chromosomenbereichs (z.B. FRAE in Xq28) nicht erfasst.

Ausschlußdiagnostik

Hyperkinetisches Syndrom, minimale cerebrale Dysfunktion (MCD, die heute nicht mehr als eigenständiges Krankheitsbild angesehen wird), verschiedene Formen des Autismus, Fetales Alkoholsyndrom, leichte Fehlbildungs-Retardierungs-Syndrome als Folge von Chromosomenaberrationen. Weiterhin auch Überschneidungen mit anderen Syndromen. So hat sich bei einigen Kindern mit V.a. Sotos-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, FG-Syndrom oder Pierre-Robin-Sequenz nach DNA-Test ein fra(X)-Syndrom herausgestellt.

Nachweisdiagnostik

DNA-Test zum Nachweis der FMR1-Vollmutation mit CGG-Repeat- und Methylierungsanalyse. Darüber hinaus Einbeziehung der Familie zum Nachweis der Prämutation der Mutter und zur Abklärung des Risikos weiterer Familienangehöriger.

Entbehrliche Diagnostik

Chromosomenanalyse bei nachgewiesener FMR1-Vollmutation.

Durchführung durch

Humangenetiker, Pädiater.

THERAPIE

Kausale Therapie

Entfällt.

Symptomatische Therapie

Vermeidung von Stress-/Reizsituationen, Entwicklungstherapie, Sprach- und Verhaltenstherapie.

Medikamentöse Therapie

Kein gesicherter Erfolg der Folsäuretherapie. Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat [Ritalin®] bzw. Dextroamphetamin [Dexedrine®]) zur Behandlung von Hyperaktivität, Unruhezustände und Störungen der Aufmerksamkeit sollten nur von erfahrenen Neuropädiatern eingesetzt werden.

Chirurgische Therapie