A12 Marfan-Syndrom
B. Zabel

Stand: Januar 2002

DEFINITION

Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte generalisierte Bindegewebserkrankung, charakterisiert durch Hochwuchs mit asthenischem Habitus, Augenbeteiligung und kardiovaskuläre Komplikationen. Die Inzidenz wird auf ca. 1:10 000 Geburten geschätzt (3/4 familiäre Fälle, 1/4 Neumutationen, dabei gehäuft erhöhtes väterliches Alter). Es kann eine ausgeprägte inter- und intrafmiliäre Variabilität der Befunde vorliegen, die z.T. auch altersabhängig sind. Das Spektrum reicht von der sehr schweren, häufig letalen Verlaufsform des neonatalen Marfan-Syndroms über das klassische Bild bis hin zu fast unauffälligen Formen, die erst durch kardiale Komplikationen auffallen.

Das Marfan-Syndrom wird durch einen Defekt im Fibrillin-1 (FBN1) Gen auf Chromosom 15 (15q21.1) verursacht. Die Folge ist vermindertes oder mangelhaftes Fibrillin. Dieses Glykoprotein ist ein Hauptbestandteil der freien Mikrofibrillen, die entweder frei (in Auge, Haut, Knorpel) oder mit elastischen Fasern assoziiert (in Arterien, Haut, Periost) vorkommen.

LEITSYMPTOME

Die Hauptkriterien* und Nebenkriterien (Kriterien mit großer* bzw. geringer Spezifität werden nach verschiedenen Organsystemen bzw. in 6 Befundgruppen gegliedert.

• Skelettsystem/Habitus: Asthenischer Habitus, Hochwuchs mit schlanken Gliedern und distal betonter Langgliedrigkeit*, Armspannweite(8cm größer als Körperhöhe*, Verhältnis von oberem zu unterem Segment vermindert*, nichtfamiliärer Großwuchs, Langschädel, langes schmales Gesicht mit prominenten Orbitabögen und tiefliegenden Augen, gotischer Gaumen und malare Hypoplasie, Retrogenie. Hühnerbrust* bzw. (operationspflichtige*) Trichterbrust, Kyphose, Skoliose > 20°* oder Spondylolisthesis*, lumbosakrale Duraektasie*, überstreckbare Gelenke jedoch oft auch eingeschränkte Ellebogenstreckung < 170°*, Protrusio acetabuli*, Genua recurvata, Knickplattfüße bzw. Pes planus mit medialer Dislokation des inneren Malleolus*, gehäufte Distorsionen, habituelle Luxationen. Arachnodaktylie (Murdoch-Zeichen*: kleiner Finger und Daumen können das Handgelenk umspannen. Steinberg-Zeichen*: bei Faustschluss berragt der eingeschlagene Daumen den ulnaren Handrand), Muskelhypoplasie/hypotonie.
• Augen: (Sub)-Luxation der Linsen* (meist bilateral und nach temporal oben) evtl. mit Irisschlottern, Myopie z.B. bei Kugellinse, Verlängerung der Bulbusachse, Netzhautablösung, enge Pupillen mit Irishypoplasie, oft Keratoconus oder Cornea plana.
• Kardiovaskuläres System: Progrediente Dilatation des Sinus Valsalvae* und der Aorta ascendens*, Dissektion der Aorta ascendens* bzw. Aortenaneurysma* mit Rupturgefahr, Aortenklappeninsuffizienz*, Arrhythmie, Mitralklappenprolaps und -insuffizienz, Dilatation der A.pulmonalis, Verkalkung des Mitralklappenrings.
• Lungen: Spontaner Pneumothorax, apikale Emphysemblasen.
• Haut: Rezidivierende Leistenhernien, Striae atrophicae, wenig subcutanes Fettgewebe.
• Genetik: Verwandter 1. Grades mit erfüllten Erkrankungskriterien* bzw. Nachweis einer erkrankungsrelevanten FBN1-Mutation*.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Diagnosesicherung für frühzeitige, insbesondere kardiologische Überwachung sowie sekundäre Prophylaxe und geplante kardiochirurgische Therapie.

Klinische Diagnostik

Diagnosestellung ist meist erst im Kindesalter möglich. Da der asthenische Habitus nicht obligat ist, kann die richtige Einschätzung der relativ atypischen Fälle schwierig sein. Die Diagnose kann klinisch gestellt werden, wenn bei negativer (oder positiver) Familienanamnese Hauptkriterien in zwei verschiedenen Organsystemen (bzw. in einem) erfüllt sind, ein drittes Organsystem beteiligt ist und eine Homozystinurie ausgeschlossen wurde. Zur Erfüllung des Hauptkriteriums "Skelettsystem" sind mindestens 4 der Hauptzeichen erforderlich (s.o.).

Labordiagnostik

Echokardiographie, EKG, Rö.-Thorax, -WS, -Becken, -Hand (Ausschluß einer Skelettdysplasie), Augenarzt und Laborausschluss einer Homozystinurie.

DNA-Analyse des FBN1-Gens. Sehr aufwendige Analyse des komplexen Gens, wobei fast jeder Patient seine eigene Mutation hat, so dass Phänotypvorhersagen auf der Basis des nachgewiesenen Gendefekts nur eingeschränkt möglich sind. Der immunhistochemische Fibrillin-1-Nachweis in Hautbiopsaten/Fibroblastenkulturen wird nur in Speziallabors durchgeführt und hat sich als diagnostischer Test nicht etabliert.

Entwicklungsdiagnostik

Evtl. bei neonatalem Marfan-Syndrom.

Bewertung

Die DNA-Diagnostik aus dem Blut ist nur in Ausnahmefällen verfügbar. Die Diagnostik basiert daher entscheidend auf der klinischen Symptomatik, deren Objektivierung durch bildgebende Maßnahmen und die interdisziplinäre Beurteilung der Befunde.

Ausschlußdiagnostik

Auszuschließen sind Homozystinurie, kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie (bedingt durch Mutationen des Fibrillin-2 (FBN2)-Gens auf Chromosom 5, mit ähnlichem Phänotyp aber ohne entsprechende Beteiligung von Augen und Aorta, Stickler-Syndrom (Kollagen Typ II- bzw. Typ XI-Defekte), Großwuchs bei gonosomaler Chromosomenaberration 47,XXY bzw. 47,XYY, gewisse Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms und der Osteogenesis imperfecta sowie nichtsyndromale Formen von Mitralklappenprolaps bzw. Aortenektasie.

Nachweisdiagnostik

Nachweis einer Mutation im FBN1-Gen durch DNA-Analyse aus dem Blut. Zusammenstellung der Haupt- bzw. Nebenkriterien (s.o.) zur Sicherung der klinischen Diagnose.

Entbehrliche Diagnostik

Chromosomenanalyse, DNA-Test und zellbiologische Abklärung bei sicherer klinischer Diagnose.

Durchführung durch

Pädiater, Kinderkardiologe, Humangenetiker.

THERAPIE

Kausale Therapie

Entfällt.

Symptomatische Therapie

Behandlung durch Pädiatrie. Kinderkardiologie, Kinder-Endokrinologie, Augenklinik.

Medikamentöse Therapie

• Evtl. β-Blocker zur Prävention bzw. Verzögerung der Aortendilatation als inzwischen sehr verbreitetes - aber durch Studien erst z.T. belegtes - Behandlungskonzept.
• Endokarditisprophylaxe bei chirurgischen Eingriffen, invasiven Untersuchungen, Zahnbehandlungen, Infekten (insbesondere bei kardiovaskulären Befunden wie Mitralklappenprolaps).
• Hormonale Wachstumsbegrenzung evtl. auch zur Kyphoskolioseprävention.

Chirurgische Therapie

• Herz- und Gefäßchirurgische Eingriffe (möglicherweise auch als Komplikationsprophylaxe)
• Trichterbrust-Op.

Therapiedurchführung

Pädiater, Kinderkardiologe, Herz-Thorax-Chirurg, Orthopäde, Augenkliniker.

BETREUUNG/REHABILITATION/PROPHYLAXE

Allgemein:

Nach Diagnosestellung, evtl. wiederholt, eingehende Aufklärung der Eltern über:

• Ursache, Verlauf, Komplikationen (Notfallausweis).
• Medizinische Interventionsmöglichkeiten.
• Nichtmedizinische Therapiemöglichkeiten.
• Soziale Hilfsmöglichkeiten (Selbsthilfegruppe: Marfan Hilfe (Deutschland) e.V., Auerstr. 15, 23701 Eutin, Internet: http://www.marfan.de).
• Genetik (Erkrankte haben 50% Risiko für betroffene Nachkommen, Genetische Beratung).

Neugeborenes:

• Dokumentation der Skelettbefunde (Extremitäten, Thorax, Wirbelsäule, Gelenke), augenärztliche Überprüfung sowie Evaluierung durch Kinderkardiologen (EKG, Echokardiogramm). Diagnosestellung oft nur bei ausgeprägten kardiovaskulären Komplikationen bzw. bei dem meist letalen neonatalen Marfan-Syndrom.

Ab dem 1. Lebensjahr:

• Augenärztliche Untersuchung: Myopie bzw. Netzhautablösung, Linsenluxation oft erstes Zeichen.
• Kinderkardiologische Vorstellung: Echokardiographie, evtl. auch bei den Eltern.

Kindergarten, Schulzeit (bis Pubertät):

• Jährlich Echokardiographie (insbesondere zur Überwachung der Herzklappen).
• Frage nach Indikation zu medikamentöser Therapie (s.o.).
• Jährlich augenärztliche Kontrolle und Dokumentation der Skelettbefunde.
• Vermeidung körperlicher Überforderung (insbesondere keine Betätigungen, die zu abrupter Erhöhung des intrathorakalen Drucks führen können), keine Leistungs-, Kontakt- und Kampfsportarten.

Ab Pubertät:

• Echokardiographie alle 6 Monate (Gefahr zunehmender Aortendilatation).
• Endokrinologische Evaluierung (Begrenzung der Körperlänge?).

Einleitung sozialer Maßnahmen:

• Berufs- und allg. Lebensberatung.