A15 Neurofibromatose Typ I
D. Horn, J. Kunze

Stand: Januar 2002

ICD 10 Nummer: Q 85.0

DEFINITION UND BASISINFORMATION

Die Neurofibromatose Typ 1 ist eine Multiorganerkrankung mit einem weiten Spektrum von cutanen, ossären und neurologischen Symptomen sowie der Neigung zu benignen und malignen Tumoren des Nervensystems.

Der Basisdefekt bei der Neurofibromatose Typ 1 wird durch eine Mutation eines Tumorsuppressorgens (NF1-Gen), welches auf dem Chromosom 17q11.2 lokalisiert ist, verursacht. Das NF1-Genprodukt Neurofibromin bewirkt die Aufspaltung und Hemmung des die Zellteilung aktivierenden Komplexes von Produkten der RAS-Protoonkogene. Durch das Fehlen von Neurofibromin infolge einer Mutation werden die RAS-Proteine in ihrer Zellteilung fördernden Funktion aktiv.

Die Neurofibromatose Typ I hat eine autosomal-dominante Grundlage mit variabler Expressivität und vollständiger Penetranz.

Häufigkeit 1:3000 bis 1:4000, in 50% Neumutationen.

LEITSYMPTOME

Café-au-lait-Flecken, Neurofibrome, ephelidenartige Fleckung (freckling) in den großen Körperfalten, Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome), Opticusgliom, Makrozephalus, Skoliose, Pseudoarthrose, Entwicklungsverzögerung, Lernstörungen.

DIAGNOSTIK

Zielsetzung

Diagnosesicherung so früh wie möglich zur regelmäßigen interdisziplinären Betreuung und Früherkennung altersspezifischer Komplikationen.

Zusammenstellung diagnostischer Verfahren

• Klinische Diagnostik:
  • Die diagnostischen Kriterien wurden nach dem NIH-Konsensus (National Institute of Health) festgelegt.
  • Mindestens zwei der folgenden Kriterien müssen für die Diagnose erfüllt sein:
    • Nachweis von sechs oder mehreren Café-au-lait-Flecken über 5 mm im größten Durchmesser bei präpubertären Patienten und über 15 mm im größten Durchmesser bei postpubertären Patienten
    • Zwei oder mehrere Neurofibrome jeglicher Art oder ein plexiformes Neurofibrom
    • Sprenkelung (freckling) im axillären oder inguinalen Bereich
    • Opticusgliom
    • Zwei oder mehrere Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome)
    • Spezifische Knochenläsion, wie Sphenoiddysplasie oder Verschmälerung der Corticalis der langen Röhrenknochen (mit oder ohne Pseudoarthrose)
    • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
  • Eine altersspezifische Manifestation der einzelnen Symptome ist zu beachten (z. B. Café-au-lait-Flecken 1. bis 2. Lebensjahr, "freckling" ab dem 3. bis 5. Lebensjahr)
• Entwicklungsdiagnostik, EEG
• Bildgebende Diagnostik des CNS (MRT): Erfassung oder Ausschluß signalintenser Zonen im Bereich der Basalganglien, der Capsula interna, im Kleinhirn und im tiefen Marklager
• Ophthalmologische Untersuchung (Spaltlampenuntersuchung, visuell evozierte Potentiale)

Bewertung

Klinische Diagnostik nach den NIH-Kriterien ist aufgrund des altersspezifischen Auftretens von Symptomen und der starken Variabilität in manchen Fällen problematisch.

Kinder bis zum Alter von 8 Jahren und mehr als 6 Café-au-lait-Flecken über 5 mm, aber keinem weiteren erfüllten Kriterium, sollten daher betreut werden wie Kinder mit gestellter Diagnose Neurofibromatose.

Ausschlußdiagnostik

Nichterfüllen der klinischen Kriterien.

Nachweisdiagnostik

Nachweis einer Mutation im NF1-Gen, Mutations-Screening durch verschiedene molekulargenetische Verfahren, derzeit über 100 verschiedene Mutationen bekannt. Bei zusätzlicher Symptomatik (craniofaciale Dysmorphiezeichen, schwere mentale Retardierung) Untersuchung auf Mikrodeletion im entsprechenden chromosomalen Bereich (5-10% der NF1-Patienten) durch molekular-cytogenetische Methoden.

Entbehrliche Diagnostik

Chromosomenanalyse.

Durchführung durch

Pädiater, Klinischen Genetiker, Molekulargenetiker.

THERAPIE

Symptomatische Therapie

• Entwicklungstherapie (Logopädie, Krankengymnastik, Psychomotorik-Gruppen)
• Gegebenenfalls orthopädische Maßnahmen

Chirurgische Therapiemaßnahmen

Korrektur schwerer Kyphoskoliosen und starker Tibiaverkrümmung, Behandlung anderer neuraler Tumoren nach den gleichen Richtlinien wie in der allgemeinen Population, in Ausnahmefällen bei Optikusgliom, unter kosmetischem Aspekt bei Neurofibromen.

Medikamentöse Therapie

Nach Symptomatik.

BETREUUNG/REHABILITATION/PRÄVENTION

• Nach Diagnosestellung eingehende Aufklärung der Eltern über Ursachen, Komplikationen und genetisches Wiederholungsrisiko (genetische Beratung)
• Untersuchung der Verwandten ersten Grades bezüglich der Merkmale der Neurofibromatose
• Im Kindesalter: jährliche körperliche Untersuchung durch einen Pädiater, der Erfahrung mit der Diagnose NF1 hat, einschließlich Inspektion der Haut, Ausschluss einer Skoliose und anderer Skelettanomalien, Ausschluss fokaler neurologischer Auffälligkeiten, Blutdruckmessung (Nierengefäßstenosen, Phäochromocytom!)
• Weiterführende Diagnostik, wenn Symptomatik evident
• Jährliche ophthalmologische und neuropädiatrische Untersuchung
• Betreuung bei speziellen Komplikationen:
  • Opticusgliom:
    • im allgemeinen nicht progredient
    • jährliche ophthalmologische Untersuchung
    • und bildgebende Diagnostik (MRT)
  • Kyphoskoliose:
    • MRT der Wirbelsäule zum Ausschluß fokaler Rückenmarksläsionen
• Im Erwachsenenalter: jährliche körperliche Untersuchung nach den genannten Gesichtspunkten durch einen mit NF1 vertrauten Neurologen, Dermatologen oder klinischen Genetiker.