N 1.1 Diabetes mellitus - Internistische Sicht
K. Parhofer

1. Vorbemerkungen N 1.1 - 1
2. Diagnostische Grundlagen N 1.1 - 2
   1. - Klinische Diagnostik N 1.1 - 2
   2. - Laborchemische Diagnostik N 1.1 - 2
   3. - Weiterführende Diagnostik N 1.1 - 3
3. Therapie des Diabetes mellitus N 1.1 - 4
   1. - Nichtpharmakologische Therapie N 1.1 - 4
   2. - Orale Antidiabetika N 1.1 - 5
   3. - Glucosidase-Inhibitoren N 1.1 - 5
   4. - Metformin N 1.1 - 5
   5. - Sulfonylharnstoffe und Glinidine N 1.1 - 6
   6. - Glitazone N 1.1 - 6
   7. - In Entwicklung befindliche Substanzen N 1.1 - 6
   8. - Insulintherapie N 1.1 - 7
   9. - Formen der Insulintherapie N 1.1 - 8
   10. - Kombinationstherapie (Insulin und orale Antidiabetika) N 1.1 - 9
   11. - Medikamentöse Begleittherapie N 1.1 - 10
   12. - Pankreas- und Inselzelltransplantation N 1.1 - 11
   13. - Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 1 N 1.1 - 12
   14. - Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 2 N 1.1 - 13
   15. - Therapieüberwachung N 1.1 - 14
   16. - Therapie bei akuten Entgleisungen N 1.1 - 15
   17. - Hypoglykämie N 1.1 - 15
   18. - Hyperglykämie N 1.1 - 16
   19. - Therapie in besonderen Situationen N 1.1 - 17
4. Kasuistik N 1.1 - 18

Vorbemerkungen

N 1.1 - 1

Die Diagnose "Diabetes mellitus" umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche durch eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels gekennzeichnet sind. Die Klassifikation der WHO sowie der Amerikanischen und der Deutschen Diabetes-Gesellschaft ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Klassifikation des Diabetes mellitus.

I	Diabetes mellitus Typ 1	immunologisch vermittelt idiopathisch
II	Diabetes mellitus Typ 2
III	andere spezifische Diabetestypen
	• genetische Defekte	der B-Zell-Funktion, z.B. MODY*, mitochondrialer Diabetes der Insulinwirkung, z.B. lipatrophischer Diabetes
	• Erkrankungen des exokrinen Pankreas	z.B. zystische Fibrose, Pankreatitis, Pankreastumor
	• Endokrinopathien	z.B. Akromegalie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom
	• medikamenten- oder chemikalieninduziert	z.B. Pentamidin, Nikotinsäure, Diazoxid, Glukokortikoide, Protease-Inhibitoren, reverse Transkriptasehemmer u.a.
	• Infektionen	z.B. Zytomegalievirusinfektion, kongenitale Röteln
	• seltene Formen des immunvermittelten Diabetes	z.B. Anti-Insulinrezeptor-Antikörper
	• andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte Syndrome	z.B. Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Turner-Syndrom u.a.
IV	Gestationsdiabetes
* MODY = maturity-onset diabetes of the young

Diabetes mellitus Typ 1

Der Diabetes mellitus Typ 1 hat eine Prävalenz von etwa 0,3% und eine Neuerkrankungsrate von etwa 12 pro 100.000 Personen.

Dieser Diabetesform liegt eine zellulär mediierte, chronische, irreversible, autoimmunvermittelte Destruktion der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas zu Grunde. Marker dieser Immundestruktion sind

• Inselzellautoantikörper (ICA),
• Insulinautoantikörper (IAA),
• Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GAD-Antikörper) und
• Autoantikörper gegen Thyrosinphosphatasen.

Antikörperuntersuchungen belegen, dass diese immunologischen Phänomene der Manifestation oft Jahre vorausgehen.

Es besteht eine familiäre Häufung, wobei das Risiko für den Typ-1-Diabetes hauptsächlich mit dem Bereich für HLA-Klasse-II-Antigene (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ) auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 verbunden ist.

Der Manifestationszeitpunkt bildet 2 Gipfel, mit einem Höhepunkt im Lebensalter von etwa 6 Jahren und einem in der Pubertät. Allerdings kann der Diabetes mellitus Typ 1, wie Antikörperuntersuchungen belegen, in jedem Lebensalter auftreten, und Serienuntersuchungen zeigen, dass bis zu 20% der älteren Diabetiker pathophysiologisch einen Diabetes mellitus Typ 1 haben.

Verlauf

• Der Beginn der Erkrankung ist häufig akut (ketoazidotische Entgleisung).
• Kurz nach Manifestation und Therapieeinleitung kann es zu einer Remission kommen, welche eine Therapie scheinbar überflüssig macht (Honeymoon-Phase). Diese Phase kann bis zu mehreren Monaten andauern.
• Längerfristig ist immer eine Insulinsubstitution notwendig.

Diabetes mellitus Typ 2

Der Diabetes mellitus Typ 2 umfasst etwa 85% aller Diabetesfälle und hat eine Prävalenz von etwa 8% in der deutschen Bevölkerung.

• Epidemiologische Untersuchungen belegen, dass die Prävalenz des Diabetes mellitus stark altersabhängig ist (je älter, umso häufiger). Allerdings zeigen neuere epidemiologische Studien, dass die Prävalenz des Diabetes vor allem im mittleren Lebensalter (teilweise auch bei Jugendlichen) zunimmt. Dies ist v.a. auf eine Veränderung unseres Lebensstils (zu viel "Futter", zu wenig Bewegung) zurückzuführen.

Die Erkrankung ist pathophysiologisch wesentlich komplexer als der immunologisch vermittelte Diabetes mellitus Typ 1. Beim Diabetes mellitus Typ 2 sind Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung die zentralen Veränderungen. Der Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt sich meist aus einem sog. metabolischen Syndrom (auch Insulinresistenzsyndrom, "deadly quartett", Syndrom X) heraus und ist deshalb sehr stark assoziiert mit der

• abdominellen Adipositas,
• einer Dyslipoproteinämie,
• einem Hypertonus und
• einer Atherosklerose.

Verlauf

• Zu Beginn der Erkrankung steht häufig die Insulinresistenz im Vordergrund, entsprechend besteht initial meist eine Hyperinsulinämie. Allerdings ist die Regulation der Insulinsekretion ebenfalls bereits in den frühen Krankheitsstadien gestört.
• Die Insulinresistenz führt zu einer verminderten Aufnahme von Glukose in die Muskulatur (relativ zum Angebot, nicht absolut) und zu einer vom Bedarf abgekoppelten Glukoneogenese in der Leber.

Entscheidend für die Entwicklung der Insulinresistenz und vermutlich auch für die Insulinsekretionsstörung sind die abdominelle Adipositas und die mit ihr assoziierte vermehrte Verfügbarkeit freier Fettsäuren sowie anderer Fettgewebemediatoren ("Fett-Muskel-Crosstalk").

Sonstige Diabetestypen

Bei den in Tabelle 1 aufgeführten "anderen spezifischen Diabetestypen" handelt es sich entweder um Raritäten oder um Erkrankungen, bei welchen der Diabetes eine meist nicht im Vordergrund stehende Begleiterscheinung darstellt. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die bei akut kranken Personen häufig beobachtete Hyperglykämie, welche Ausdruck einer in dieser Situation oft nachweisbaren Insulinresistenz ist. Dies wird zum einen durch endogene Mediatoren (Steroidhormone, Katecholamine etc.) und zum anderen durch Medikamente vermittelt. Auf den "Gestationsdiabetes" wird in einem separaten Abschnitt eingegangen, s. Kapitel N 1.4.

Diagnostische Grundlagen

N 1.1 - 2

Klinische Diagnostik

Während beim Diabetes mellitus Typ 1 die charakteristischen Symptome der ausgeprägten Hyperglykämie - also Polydipsie, Nykturie, Müdigkeit, Leistungsschwäche und Gewichtsabnahme - relativ häufig sind, präsentiert sich der Patient mit Diabetes mellitus Typ 2 meist oligosymptomatisch.

• Häufig stellt der Diabetes mellitus eine Zufallsdiagnose (z.B. im Rahmen von Screening-Untersuchungen) dar.
• Gelegentlich wird er auch durch die Symptome bereits vorhandener Komplikationen (Polyneuropathiebeschwerden, Netzhautblutungen, Atherosklerosemanifestation etc.) auffällig.
• Bei der Präsentation des Diabetes mellitus Typ 1 als ketoazidotische Entgleisung stehen die Symptome des Volumenmangels und der metabolischen Azidose im Vordergrund.

Laborchemische Diagnostik

Bei allen Personen in einem Alter von ≥ 45 Jahren wird ein alle 3 Jahre durchzuführendes Screening (Nüchternglukosespiegel) empfohlen, um einen Diabetes mellitus Typ 2 möglichst frühzeitig zu erkennen. Bei Patienten mit Risikofaktoren (Adipositas, positive Familienanamnese, Gestationsdiabetes, Hypertonie, Dyslipoproteinämie) sollten das Screening früher einsetzen und die Kontrollen ggf. in engeren Abständen durchgeführt werden.

Die laborchemische Diagnose "Diabetes mellitus" kann entweder

• anhand der mehrmaligen Messung eines Spontanblutzuckerspiegels von ≥ 200 mg/dl,
• aufgrund der mehrfachen Messung eines Nüchternblutzuckerwertes von ≥ 126 mg/dl oder
• mittels einer Erhöhung des 2-Stunden-Wertes im oralen Glukosetoleranztest auf ≥ 200 mg/dl gestellt werden.

Der orale Glukosetoleranztest erlaubt auch die Einteilung in folgende Kategorien:

• normaler Glukosestoffwechsel,
• gestörter Nüchternglukosespiegel ("impaired fasting glucose", IFG),
• gestörte Glukosetoleranz ("impared glucose tolerance", IGT) und
• Diabetes mellitus.

Die entsprechenden Diagnosekriterien sind in Tabelle 2 aufgelistet.

Weiterführende Diagnostik

N 1.1 - 3

• Messungen der Insulinempfindlichkeit mittels euglykämischer Clamp-Untersuchungen bleiben wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.
• Eine Abschätzung der Insulinresistenz über Indizes, welche sich aus Nüchterninsulinspiegel- und Glukosespiegelmessungen ableiten, ist für die weitere Diagnostik bzw. Therapie im Regelfall nicht notwendig.
• Die Messung der Konzentration von Autoantikörpern, Insulin und C-Peptid kann in Einzelfällen hilfreich sein, um einen Diabetes mellitus Typ 2 von einem Diabetes mellitus Typ 1 zu differenzieren.

Die für die klinische Betreuung notwendige weiterführende Diagnostik hinsichtlich Begleit- und Folgeerkrankungen wird in den einzelnen Abschnitten abgehandelt (s. Kapitel N 1.2). Bereits hier soll aber darauf hingewiesen werden, dass eine regelmäßige Erfassung

• des HbA_1c-Wertes,
• des Nüchternglukosespiegels und des Lipidstatus sowie
• eine regelmäßige Albuminuriediagnostik und
• die klinische Diagnostik hinsichtlich Neuropathie, Retinopathie und Makroangiopathie

unverzichtbare Bestandteile einer guten Diabetikerbetreuung darstellen. In welchem Abstand diese Untersuchungen durchgeführt werden sollen, ist individuell zu entscheiden.

Therapie des Diabetes mellitus

N 1.1 - 4

Nichtpharmakologische Therapie

Ernährung

Diabetikern wird prinzipiell die gleiche Ernährung zur Gesunderhaltung empfohlen wie der Allgemeinbevölkerung (Tabelle 3). Die Güte der Stoffwechseleinstellung und damit die Reduzierung der Häufigkeit akuter Komplikationen bzw. der Entwicklung von Folgeschäden kann durch eine optimale Ernährung wesentlich unterstützt werden. Dies gilt grundsätzlich für alle Diabetestypen und alle Altersklassen.

Viele Typ-2-Diabetiker könnten ausschließlich mit einer individuellen Ernährungstherapie, im Wesentlichen über eine Gewichtsreduktion, ausreichend behandelt werden:

• Grundsätzlich sollte das Normalgewicht angestrebt bzw. gehalten werden (Body-Mass-Index von 18,5-24,9 kg/m²).
• Der Anteil von Zucker (Saccharose) sollte wie bei der gesunden Allgemeinbevölkerung, nicht mehr als 10% der Gesamtenergiemenge betragen. Fruktose, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit, Xylit) und andere energieliefernde Zuckeraustauschstoffe haben im Vergleich zu Saccharose keine spezifischen Vorteile. Energiefreie Süßstoffe können sinnvoll sein.
• Bei mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelten Patienten sollte die Aufnahme alkoholhaltiger Getränke immer gleichzeitig mit der Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Lebensmitteln erfolgen, da die hepatische Glukoneogenese unter Alkoholeinfluss reduziert ist und somit ein Hypoglykämierisiko besteht.
• Während bei Diabetikern ohne Insulintherapie v.a. Kenntnisse über den Kaloriengehalt bzw. die Energiedichte von Lebensmitteln vermittelt werden müssen, haben mit Insulin behandelte Diabetiker zu lernen, den Kohlenhydratgehalt von Lebensmitteln abzuschätzen und mit Kohlenhydrataustauschtabellen umzugehen. Eine Ernährungsberatung ist daher ein elementarer Teil jeder Diabetikerschulung.
• Der glykämische Index ist ein Maß dafür, wie stark der Blutzuckerspiegel im Anschluss an den Verzehr eines kohlenhydratreichen Lebensmittels ansteigt. Dabei ist der Blutzuckerspiegelanstieg nach Verzehr von Glukose einem glykämischen Index von 100 gleichgesetzt. Bei der Ernährung von Diabetikern sollte darauf geachtet werden, möglichst viele Lebensmittel mit niedrigem glykämischen Index zu verzehren, um Blutzuckerspiegelspitzen zu vermeiden.

In Tabelle 4 sind einige wichtige Kennziffern genannt.

Körperliche Aktivität

Diabetes mellitus Typ 1

Körperliche Aktivität erleichtert über den erhöhten Kalorienverbrauch die dauerhafte Gewichtsreduktion. Allerdings sind die Effekte einer Aktivitätssteigerung bezüglich der Gewichtsreduktion weniger ausgeprägt als ernährungsmedizinische Maßnahmen.

Dennoch muss eine Steigerung der körperlichen Aktivität integraler Bestandteil der Lebensstilumstellung sein, da es auch unabhängig von einer Gewichtsreduktion zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit kommt.

• Diese Verbesserung der Insulinempfindlichkeit beruht vor allem darauf, dass intramyozelluläres Fett abgebaut und durch Muskelgewebe ersetzt wird.
• Dadurch verbessern sich auch die im Rahmen des metabolischen Syndroms und des Diabetes mellitus Typ 2 häufig gleichzeitig nachweisbaren kardiovaskulären Risikofaktoren "Hypertonie" und "Fettstoffwechselstörung".

Diabetes mellitus Typ 2

• Grundsätzlich gilt hier, dass bei gesteigerter körperlicher Aktivität weniger Insulin und mehr Kohlenhydrate zugeführt werden müssen.
• Allerdings kann es bei sehr starken Anstrengungen (durch die Freisetzung von Stresshormonen) oder bei Insulinmangel (Ketose) auch zu paradoxen Anstiegen des Blutzuckerspiegels unter Belastung kommen.

Da sehr große interindividuelle Unterschiede bestehen, ist es wichtig, dass Typ-1-Diabetiker, die Extremsport betreiben, die Reaktion des eigenen Körpers auf solche Anforderungen kennen (Schulung, evtl. Testung über Ergometrie).

Schulung

Es gibt kaum eine Erkrankung, bei welcher der Patient selbst die Therapie so nützlich unterstützen kann und sollte wie beim Diabetes mellitus. Daher gilt die Diabetikerschulung als integraler Bestandteil des Diabetes-Managements.

Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft hat deshalb auch klare Schulungsziele und -inhalte sowohl für Typ-1- als auch für Typ-2-Diabetiker formuliert. Strukturierte Schulungen werden in vielen Krankenhäusern, aber auch in Schwerpunktpraxen angeboten.

Orale Antidiabetika

N 1.1 - 5

• Bei der Auswahl der in Frage kommenden Antidiabetika muss eine Reihe von Faktoren - wie Körpergewicht, Lebensalter, Begleiterkrankungen, Anwesenheit und Ausmaß von Folgeschäden etc. - berücksichtigt werden.
• Eine Veränderung der oralen antidiabetischen Therapie ist im Laufe der Zeit meist notwendig, da es sich beim Diabetes mellitus Typ 2 nicht um eine statische Erkrankung handelt. Die Therapieeskalation erfolgt meist in Form einer "Add-on"-Therapie, bei welcher zu einer bestehenden medikamentösen Therapie neue Medikamente hinzugegeben werden (s.u. Abschnitt "Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 2", N 1.1 - 13).

Bei der Einteilung der oralen Antidiabetika unterscheidet man zwischen β-zytotropen und nicht-β-zytotropen Substanzen.

• Die β-zytotropen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Glinide) stimulieren die Insulinsekretion des endokrinen Pankreas, während
• nicht-β-zytotrope orale Antidiabetika (Biguanide, α-Glukosidase-Inhibitoren, Insulinsensitizer) im Wesentlichen extrapankreatische Angriffspunkte haben.

α-Glukosidase-Inhibitoren

Wirkmechanismus

• α-Glukosidase-Inhibitoren (Acarbose = Glucobay^®, Miglitol = Diastabol^®) hemmen die intestinalen Glukosidasen, welche komplexe Kohlenhydrate aus der Nahrung spalten.
• Damit kommt es zu einer verzögerten Aufnahme der Monosaccharide und damit zu einer Reduktion postprandialer Blutzuckerspiegelspitzen.
• Die Hemmung der intestinalen Glukosidasen ist dosisabhängig, kompetitiv und reversibel.

Durch die Resorptionsverzögerung gelangen vermehrt Kohlenhydrate in untere Abschnitte des Dünndarms und des Kolons, wo sie von Bakterien verstoffwechselt werden. Als Nebenwirkung kann es deshalb zu Blähungen (seltener zu Durchfällen) kommen. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel, weshalb auf eine langsame Dosissteigerung zu achten ist.

Kontraindikationen

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung,
• schwere Niereninsuffizienz sowie
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorteile

• Da eine α-Glukosidase-Inhibitor-Therapie nicht blutzuckerspiegelsenkend, sondern hyperglykämievermeidend wirkt, treten im Rahmen der Monotherapie keine Hypogklykämien auf.
• Weitere Vorteile sind die Gewichtsneutralität sowie die
• gute Kombinierbarkeit dieser Substanzklasse.

Der Effekt dieses Therapieprinzips wurde in einer großen Endpunktstudie (Stop NIDDM) belegt.

α-Glukosidase-Inhibitoren können mit allen anderen oralen Antidiabetika und mit Insulin kombiniert werden.

Metformin

Wirkmechanismus

• Metformin hemmt wie die anderen Biguanide (in Deutschland ist nur Metformin zugelassen) auch die hepatische Glukoneogenese.

Als häufigste Nebenwirkung werden gastrointestinale Beschwerden berichtet (Übelkeit, epigastrisches Druckgefühl, Blähungen, Durchfälle, metallischer Geschmack). Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel.

Kontraindikationen

• Eine Metformintherapie sollte deshalb nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Erhöhung des Serumkreatininwertes) durchgeführt werden.
• Weiterhin ist es notwendig, eine Metformintherapie bei Interventionen, die mit einem vermehrten Laktatanfall einhergehen oder die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, zu unterbrechen.
• Weitere Kontraindikationen:
  • schwere Lebererkrankung sowie
  • Pankreatitis,
  • Alkoholabusus,
  • konsumierende Erkrankungen,
  • hypoxische Zustände und
  • stark kalorienreduzierte Diäten (< 1.000 kcal/Tag) als Kontraindikationen.

Vorteile

Da eine inadäquate bzw. exzessive Glukoneogenese in der Leber ein Charakteristikum der Insulinresistenz im Rahmen des Diabetes mellitus darstellt, ist Metformin v.a. zur Behandlung von übergewichtigen Typ-2-Diabetikern geeignet.

Als Vorteile einer Metformintherapie müssen genannt werden,

• dass es umfangreiche Erfahrungen zur Langzeitanwendung gibt,
• dass Metformin eher zu einer Gewichtsabnahme führt,
• dass in der Monotherapie keine Hypoglykämien auftreten,
• dass Metformin gut kombinierbar ist und
• dass es aufgrund des Wirkmechanismus auch zu einer Verbesserung der anderen Manifestationen des Insulinresistenzsyndroms führt.

Der Effekt einer Metformintherapie wurde in einer großen Studie (UKPDS) belegt, in welcher Metformin besser abgeschnitten hat als die Vergleichsantidiabetika. Metformin ist deshalb bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern das Mittel der ersten Wahl, wenn Lebensstilmaßnahmen nicht ausreichen und keine Kontraindikationen bestehen.

Sulfonylharnstoffe und Glinide

N 1.1 - 6

Wirkmechanismus

• Diese β-zytotropen Antidiabetika führen über eine Hemmung der ATP-empfindlichen Kaliumkanäle in der Plasmamembran der pankreatischen β-Zellen zu einer vermehrten Sekretion von Insulin.

Da diese Insulinsekretion unabhängig vom vorhandenen Glukosespiegel erfolgt, gehören Hypoglykämien zu den klassischen Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoff- bzw. Glinidtherapie.

Die einzelnen Sulfonylharnstoffe und Glinide unterscheiden sich v.a. durch ihre Halbwertszeit.

Kontraindikationen

• Vor allem Sulfonylharnstoffe (Glinide weniger) können zu einer Gewichtszunahme führen und sollten deshalb bei übergewichtigen Patienten nicht als Ersttherapie eingesetzt werden.

Vorteile

• Als Vorteil kann man anführen, dass - ähnlich wie bei Metformin - sehr umfangreiche Erfahrungen zur Langzeitanwendung vorliegen und
• häufig eine relativ gute Blutzuckerspiegelabsenkung gelingt.

Bei schlanken Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei welchen häufig nicht die Insulinresistenz im Vordergrund steht, können Sulfonylharnstoffe auch als Ersttherapie eingesetzt werden.

Glitazone

Bei den Insulinsensitizern (Rosiglitazon = Avandia^®, Pioglitazon = Actos^®, weitere Substanzen in Entwicklung) handelt es sich um eine relativ neue Gruppe von oralen Antidiabetika, welche die Insulinempfindlichkeit verbessern.

Wirkmechanismus

• Glitazone wirken durch Bindung an den nukleären Rezeptor PPAR-γ, was zu einer gesteigerten Glukoseaufnahme im Muskelgewebe führt.
• Aufgrund dieses Wirkmechanismus sind diese Medikamente v.a. bei im Vordergrund stehender Insulinresistenz indiziert.

Als klassische Nebenwirkung kann es zu einer Wasserretention mit Gewichtszunahme und Ödemen kommen.

Kontraindikationen

• Aufgrund der Nebenwirkungen sollten diese Medikamente deshalb nicht bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Weitere Kontraindikationen sind

• Leberfunktionsstörungen und
• eine gleichzeitige Insulintherapie.

Als Nachteile müssen die Gewichtszunahme sowie die noch relativ geringe Langzeiterfahrung genannt werden.

Eine Kombinationstherapie mit Insulin ist nicht zugelassen.

Vorteile

• Ähnlich wie bei Metformin oder α-Glukosidase-Inhibitoren gibt es unter der Monotherapie keine Hypoglykämien.
• Wesentlicher Vorteil einer Glitazontherapie ist, dass neben der Hyperglykämie auch die anderen Ausprägungen des Insulinresistenzsyndroms (Dyslipoproteinämie, Hypertonie, abdominelle Adipositas) günstig beeinflusst werden.
• Möglicherweise besteht auch ein direkter antiatherogener Effekt.

Der Stellenwert der Glitazone in der oralen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 ist noch nicht abschließend zu beurteilen.

Weitere PPAR-Agonisten

In den vergangenen Jahren wurden daneben kombinierte PPAR-α und PPAR-γ-Agonisten unter der Vorstellung entwickelt, dass dadurch eine gemeinsame Behandlung von Dyslipoproteinämie und Hyperglykämie möglich sein sollte. Dieser Therapieansatz wird allerdings wegen Nebenwirkungen (kardiovaskuläre Nebenwirkung und Nephropathie) nicht weiter verfolgt.

Der Stellenwert von PPAR-δ-Agonisten kann noch nicht endgültig beurteilt werden.

In Entwicklung befindliche Substanzen

Inkretine

Es ist bekannt, dass das im Dünndarmbereich gebildete Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)

• zu einer Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion führt,
• inadäquat hohe Glukagonspiegel unterdrückt,
• eine Verzögerung der Magenentleerung induziert und
• zu einer Gewichtsreduktion führt.

Natürliches humanes GLP-1 muss parenteral appliziert werden und hat eine sehr kurze Halbwertszeit, da es über Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV) abgebaut wird.

Deshalb wurden in den vergangenen Jahren GLP-1-Analoga (Exenatide) und DPP-IV-Inhibitoren entwickelt. Diese Substanzen führen in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Insulin zu einer besseren Blutzuckereinstellung bei gleichzeitiger Gewichtsreduktion.

Welchen Stellenwert diese Therapieansätze längerfristig einnehmen werden, kann aufgrund der bisher geringen Erfahrung noch nicht beurteilt werden.

Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten

Das Endocannabinoid-System spielt bei der Gewichtsregulation und damit der Insulinresistenz eine wichtige Rolle. Die pharmakologische Blockade (Rimonabant) der entsprechenden Rezeptoren führt nicht nur zu einer Gewichtsreduktion sondern auch zu einer Erhöhung von Adiponektinspiegeln und einer Zunahme der Insulinempfindlichkeit.

Es bleibt abzuwarten, ob durch den Einsatz dieser Medikamente längerfristig das Auftreten von Diabetes mellitus und seiner Folgeerkrankungen verhindert werden kann.

Insulintherapie

N 1.1 - 7

Insuline können entweder nach Herkunft (tierische Insuline, Humaninsuline, Insulinanaloga) oder nach ihrer Wirkdauer unterschieden werden.

Tierische Insuline spielen insgesamt nur noch eine untergeordnete Rolle, und es werden heutzutage hauptsächlich Humaninsuline und Insulinanaloga eingesetzt. Man unterscheidet nach der Wirkzeit (Abb. 1):

• sehr kurzwirkende Insulinanaloga,
• Normalinsuline,
• Verzögerungsinsuline (NPH-Insuline, Zinkinsuline),
• langwirkende Insulinanaloga,
• Mischinsuline.

Normalinsulin (Altinsulin, Regulärinsulin)

Es handelt sich hierbei um die reinen Insulinmonomere, die sich allerdings aufgrund der Primärstruktur zu Hexameren zusammenlagern. Die Hexamerbildung ist dafür verantwortlich, dass

• der Wirkbeginn von subkutan oder intramuskulär appliziertem Normalinsulin eine Verzögerung von etwa 15-30 Minuten aufweist und
• eine dosisabhängige Wirkdauer von 4-6 Stunden vorliegt.

Normalinsulin kann subkutan, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder inhalativ appliziert werden.

Vorteile

• Körpereigenes Hormon,
• seit vielen Jahren im Einsatz,
• keine Bedenken bezüglich Mutagenität oder Kanzerogenität.

Nachteile

• Verzögerter Wirkeintritt,
• längere Wirkdauer als endogenes Insulin,
• eingeschränkte Flexibilität für den Patienten,
• Zwischenmahlzeiten notwendig.

Kurzwirkende Insulinanaloga (Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisine)

Durch Veränderung der Primärstruktur wurden Insuline hergestellt, bei welchen die Hexamerbildung nur noch erschwert möglich ist, wodurch es zu einem schnelleren Übertritt des Insulins in das Blut und damit zu einem

• schnelleren Wirkbeginn (nach 0-15 Minuten) und zu
• einer kürzeren Wirkdauer (2-4 Stunden) kommt.

Vorteile

• Kein Spritz-Ess-Abstand,
• sehr kurze (mahlzeitbezogene) Wirkdauer,
• mehr Flexibilität für den Patienten.

Nachteile

• Bei Zwischenmahlzeiten häufig erneute Insulingabe notwendig,
• genauere Einstellung der Basalinsulindosis erforderlich.

Verzögerungsinsuline

Die im Vergleich zum Normalinsulin verzögerte Wirkdauer beruht auf der Veränderung der Resorptionsgeschwindigkeit durch Kopplung an andere Moleküle (NPH-Insulin, Zinkinsulin, Surfeninsulin) bzw. durch eine Veränderung der Primärstruktur (Insulinanalogon).

NPH-Insuline

"NPH" steht für "neutrales Protamin Hagedorn".

• Wirkbeginn nach 30 Minuten bis 1 Stunde,
• Wirkdauer 10-16 Stunden.

NPH-Insulin ist ein klassisches Basalinsulin (Gabe 1, 2 oder 3 × tgl.) oder wird als Komponente von Mischinsulin eingesetzt.

Zinkinsulin

• Wirkbeginn nach etwa 1-2 Stunden,
• Wirkdauer etwa 24 Stunden.

Zinkinsuline wurden früher häufig als Basalinsuline eingesetzt, inzwischen finden sie aufgrund der nicht genau vorhersehbaren Freisetzungskinetik nur noch begrenzt Verwendung.

Langwirkende Insulinanaloga (Insulin Glargin, Insulin Detemir)

• Wirkbeginn nach etwa 1 Stunde,
• Wirkdauer etwa 24 Stunden.

Vorteil

Relativ gleichmäßige Insulinwirkung.

Mischinsuline

Mischinsuline sind vorgefertigte Mischungen aus schnell wirkendem Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon) und NPH-Insulin.

Der Anteil des schnell wirkenden Insulins liegt zwischen 10 und 50%.

Es handelt sich um typische Insuline für die konventionelle Insulintherapie.

Inhalatives Insulin

Es handelt sich um eine neu zugelassene Form der Insulintherapie, bei welcher Normalinsulin so zerstäubt wird, dass es bronchial resorbiert werden kann. So resorbiertes Normalinsulin wirkt ähnlich schnell und kurz wie schnellwirkende Insulinanaloga (also schneller als subkutan appliziertes Normalinsulin).

Vorteile

• Keine Insulininjektion notwendig (Spritzenangst, Blutungsneigung),
• erleichert Einstieg in die Insulinthrapie.

Nachteile

• Hohe Dosen notwendig,
• fehlende Langzeiterfahrung,
• Blutzuckermessungen und Basalinsulingabe erfordern weiterhin "Stichverletzung".

Formen der Insulintherapie

N 1.1 - 8

Siehe hierzu Abbildung 2.

Applikation von Insulin

• Insulin ist in einer Konzentration von 40 IE/ml oder 100 IE/ml verfügbar,
• 1 mg Insulin entspricht etwa 25 IE.

Insulin kann subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal appliziert werden, daneben wird Insulin auch über die Nasenschleimhaut und die Bronchialschleimhaut resorbiert.

• Für die Dauertherapie des Diabetikers wird Insulin in aller Regel subkutan verabreicht.
  Mögliche Injektionsareale sind Abdomen, Hüft-, Oberschenkel- und Oberarmregion.
• Für die intravenöse Applikation (nur unter stationären Bedingungen) wird ausschließlich Normalinsulin verwendet. Die Gabe erfolgt in der Regel als kontinuierliche Infusion.

Spritz-Ess-Abstand

• Bei schnell wirkenden Insulinanaloga muss im Normalfall kein Spritz-Ess-Abstand eingehalten werden,
• bei Normalinsulin eine Zeitspanne von 15-20 Minuten,
• bei Mischinsulinen eine Distanz zur Mahlzeit von etwa 30 Minuten.

Je nach Ausgangsblutzuckerspiegel muss dieser Wert modifiziert werden.

Konventionelle Insulintherapie

Bei der konventionellen Insulintherapie handelt es sich um die ein- oder mehrmals tägliche Applikation eines Mischinsulins. Bei 2-maliger Gabe (Normalfall) werden meist ⅔ der Dosis morgens und ⅓ abends verabreicht.

Indikationen

• Bei Diabetes mellitus Typ 1 nur, wenn eine intensivierte Insulintherapie nicht möglich ist.
• Bei Diabetes mellitus Typ 2 ist die konventionelle Insulintherapie eine mögliche Form der Insulintherapie (evtl. in Kombination mit oralen Antidiabetika).

Vorteile

• Einfache Therapieform,
• gut geeignet bei Betreuung durch Drittperson.

Nachteile

• Starres Insulinschema.
• Fehlende Flexibilität bezüglich körperlicher Aktivität und Nahrungsaufnahme.
• In aller Regel ist keine optimale Blutzuckerspiegel-einstellung möglich.

Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT; Basis-Bolus-Prinzip)

Bei der ICT erfolgt die Gabe eines Basalinsulins für den "Grundbedarf" sowie mahlzeitenadaptiert die Gabe von schnell wirkendem Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon).

Voraussetzung ist die mehrmals tägliche (in der Regel mindestens 4-malige) Blutzuckerspiegelmessung, um die Dosis schnell wirkenden Insulins korrekt wählen zu können. Weiterhin muss der Patient gut geschult sein, um die Insulindosis abschätzen und kurzfristige Veränderungen des Bedarfs adäquat umsetzen zu können.

Indikationen

• Diabetes mellitus Typ 1,
• zunehmend auch mit Insulin behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und
• Gestationsdiabetes.

Vorteil

• Hohe Flexibilität bezüglich Art und Zeitpunkt von Mahlzeiten und körperlicher Aktivität.

Nachteil

• Aufwändige Therapieform, die einen motivierten, gut geschulten Patienten voraussetzt.

Insulinpumpentherapie

Bei der Insulinpumpentherapie wird ein schnell wirkendes Insulin (Normalinsulin oder Insulinanalogon) kontinuierlich subkutan appliziert.

Die Insulinpumpe wird außerhalb des Körpers getragen, das Insulin wird über einen subkutan gelegten Katheter zugeführt. Der Katheter muss etwa alle 3 Tage gewechselt werden.

• Über die Pumpe lässt sich eine stündlich wechselnde Basalrate programmieren.
• Zusätzlich kann man über die Pumpe die für die Mahlzeiten notwendigen Insulinboli abrufen.

Indikationen

• Diabetes mellitus Typ 1 mit stark schwankender Basalrate (Dawn-Phänomen, Schichtarbeit etc.),
• Gestationsdiabetes,
• u.U. auch bei entsprechend motivierten und geschulten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Kombinationstherapie (Insulin und orale Antidiabetika)

N 1.1 - 9

Prinzipiell könnte man auch eine Therapie mit Metformin bei übergewichtigen Typ-1-Diabetikern erwägen, allerdings ist das Risiko für eine ketoazidotische Entgleisung erhöht, sodass diese Kombination nicht empfohlen wird.

Generell ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 auch die Kombination einer Insulintherapie mit Acarbose möglich, jedoch liegt hierzu nur sehr wenig Erfahrung vor.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird eine Insulintherapie meist in Form einer "Add-on"-Therapie durchgeführt, d.h. Insulin wird zusätzlich zu einer bestehenden oder modifizierten oralen Diabetestherapie gegeben.

• Am häufigsten wird unter Fortsetzung der oralen Antidiabetikatherapie ein basales Insulin zur Nacht gegeben. Diese Kombination führt häufig zu einer deutlichen Verbesserung, insbesondere der Nüchternwerte, hat allerdings den prinzipiellen Nachteil von nächtlichen Hypoglykämien.
• Alternativ kann die Insulintherpie durch die zusätzliche Gabe eines prandialen Insulins erfolgen. Hierbei wird zu den Hauptmahlzeiten (manchmal nur morgens notwendig) ein schnell wirkendes Insulin gegeben.
• Die früher häufiger praktizierte Gabe eines Mischinsulins am Morgen und/oder am Abend wird heute weniger häufig angewendet.

Welcher Form der Therapie der Vorzug gegeben werden sollte, muss individuell entschieden werden. Hierbei ist von großer Bedeutung, ob primär vor allem die Nüchternblutzucker oder die postprandialen Werte verändert sind.

Sulfonylharnstoff und Mischinsulin

Das Insulin wird meist einmal täglich morgens gegeben. Bei bisher grenzwertig gut eingestellten Patienten ist dadurch häufig eine bessere Blutzuckerspiegeleinstellung zu erreichen.

• Unter Beibehaltung der Sulfonylharnstoffdosis werden 4-6 IE eines Mischinsulins (25-30% schnell wirkendes Insulin) etwa 30 Minuten vor dem Frühstück gegeben,
• Steigerung der Dosis in 2er- oder 4er-Schritten,
• ggf. Umstellung auf anderes Mischinsulin oder eine reine Insulintherapie.

Sulfonylharnstoff/Glinid und Basalinsulin zur Schlafenszeit

Diese Kombination führt häufig zu einer deutlichen Verbesserung der Nüchternwerte, hat allerdings den Nachteil des nächtlichen Hypoglykämierisikos.

Sulfonylharnstoff und kurzwirkendes prandiales Insulin

Dies ist ein relativ aufwändiges Therapieverfahren, da oft mehrmals täglich Blutzuckerspiegelkontrollen notwendig sind.

• Unter Beibehaltung der Sulfonylharnstoffdosis wird mit 4 IE eines schnell wirkenden Insulins (am besten Insulinanalogon) zu den Hauptmahlzeiten begonnen.
• Dann erfolgt die Steigerung der Dosis in 2er- oder 4er-Schritten, je nach prä- und postprandialen Werten.

Metformin und Insulin

Insbesondere bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern mit ausgeprägter Insulinresistenz kann diese Kombination (evtl. auch zusätzliche Kombination mit α-Glukosidase-Inhibitor) sinnvoll sein.

Acarbose und Insulin

Insbesondere bei Typ-2-Diabetikern mit ausgeprägter postprandialer Hyperglykämie kann diese Kombination sinnvoll sein.

Dabei genügt es häufig, morgens zusätzlich zum prandial applizierten Insulin Acarbose zu geben.

Medikamentöse Begleittherapie

N 1.1 - 10

Eine wesentliche Erkenntnis der Studien der vergangenen Jahre war, dass die Fokussierung auf die Behandlung eines erhöhten Blutzuckerspiegels dem Problem des Diabetes mellitus Typ 2 nicht gerecht wird.

• Unter den zur Verfügung stehenden Antihypertensiva (s. Kap. C 15) nehmen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Sartane) eine besondere Stellung ein. Zum einen sind sie stoffwechselneutral, zum anderen können sie das Auftreten bzw. das Fortschreiten einer diabetischen Nephropathie verhindern. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollten diese Medikamente sogar unabhängig von einem gleichzeitig bestehenden Hypertonus eingesetzt werden.
• Bezüglich einer lipidspiegelsenkenden Begleittherapie muss berücksichtigt werden, dass ein Teil der Dyslipoproteinämien sekundär (d.h. durch die Hyperglykämie) bedingt ist. In vielen Fällen ist es deshalb ratsam, zunächst eine gute Blutzuckerspiegeleinstellung anzustreben und dann zu evaluieren, ob und ggf. welche medikamentöse Lipidspiegelsenkung notwendig ist.
  • In Betracht kommen hierbei Statine (insbesondere bei LDL-Cholesterin-Spiegel-Erhöhung oder kombinierter Hyperlipoproteinämie),
  • Fibrate (bei im Vordergrund stehender Hypertriglyzeridämie) und
  • Niacin (bei kombinierter Hyperlipoproteinämie).

• Weiterhin ist bei vielen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Therapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer notwendig.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie (STENO 2) konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem solchen multimodalen Therapieansatz tatsächlich profitieren.

Pankreas- und Inselzelltransplantation

N 1.1 - 11

Pankreastransplantation

Aufgrund der nach Pankreastransplantation über Jahrzehnte durchzuführenden und mit erheblichen Nebenwirkungen assoziierten Immunsuppression kommen für ein solches Verfahren insbesondere Typ-1-Diabetiker in Betracht, die aus anderen Gründen (z.B. Nieren- oder Lebertransplantation) bereits eine immunsuppressive Therapie durchführen müssen.

Indikation

• Eine Pankreastransplantation sollte bei terminal oder präterminal niereninsuffizienten Patienten, bei denen gleichzeitig eine Nierentransplantation geplant ist, erwogen werden.

Eine isolierte Pankreastransplantation ist ggf. indiziert bei

• subkutaner Insulinresistenz,
• extrem instabilem Diabetes mellitus,
• schwerer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und
• massiver autonomer Neuropathie.

Die 1-Jahres-Überlebensrate des Pankreas liegt bei 80-85% bei Transplantation von Niere und Pankreas und bei 50-60% bei alleiniger Pankreastransplantation.

Die 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten beträgt 90-100%.

Inselzelltransplantation

Im Gegensatz zur Pankreastransplantation, bei der es sich um ein akzeptiertes und etabliertes Therapieverfahren handelt, befindet sich die Inselzelltransplantation noch in einem experimentellen Stadium.

Hierbei werden die Inselzellen (meist mehrerer Spender) in die Pfortader appliziert. Die Transplantation stellt damit einen kleinen, nahezu risikolosen Eingriff dar. Allerdings kann damit nur bei 10-22% der Patienten eine Unabhängigkeit von extern appliziertem Insulin erreicht werden.

Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 1

N 1.1 - 12

Prinzipiell sollten alle neu diagnostizierten Typ-1-Diabetiker auf eine ICT eingestellt werden.

• Eine konventionelle Insulintherapie stellt bei Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 1 immer einen Kompromiss dar und ist eine Therapieform der zweiten Wahl.
• Eine Insulinpumpentherapie bietet v.a. den Vorteil der variablen Basalinsulingabe. Der basale Insulinbedarf kann während des Tages erheblich schwanken, wobei insbesondere der geringe Insulinbedarf kurz nach Mitternacht, gefolgt von einem deutlich erhöhten Insulinbedarf in den frühen Morgenstunden, ein therapeutisches Problem darstellen kann. Bei diesen Patienten lässt sich durch die stündlich individualisiert eingestellte Basalrate häufig eine wesentlich bessere Blutzuckerspiegeleinstellung erreichen.
• Bei Typ-1-Diabetikern ist eine Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika selten indiziert, kann aber bei gleichzeitigem Vorliegen einer Insulinresistenz gelegentlich von Nutzen sein. Als Kombinationspartner kommen aber nur α-Glukosidase-Inhibitoren oder evtl. Metformin (cave: Azidose!) in Betracht.
  • Sulfonylharnstoffe sind in jedem Fall kontraindiziert.

Neben der Insulineinstellung sind Schulung sowie Diagnostik und Therapie (präventiv) von Spätkomplikationen von größter Bedeutung.

Typische Probleme der intensivierten konventionellen Therapie sind im Folgenden aufgelistet:

• Problem: Erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte.
  Lösung: Steigerung der prandialen Insulindosis, evtl. Umstellung auf schneller wirkendes prandiales Insulin.
• Problem: Erhöhte Nüchternblutzuckerwerte.
  Lösung: Steigerung der Basalinsulindosis zur Nacht, dabei müssen allerdings nächtliche Blutzuckerspiegelkontrollen durchgeführt werden.
  Sinkt der 3-Uhr-Blutzuckerwert auf < 100 mg/dl ab, kann die Basalinsulindosis nicht weiter gesteigert werden.
  • Ist der Morgenblutzuckerwert weiterhin erhöht (Dawn-Phänomen), ist auf ein anderes Basalinsulin umzusteigen: Zunächst Umsetzen auf lang wirkendes Insulinanalogon.
  • Wenn darunter weiterhin ein ausgeprägtes Dawn-Phänomen besteht, erfolgt die Umstellung auf eine Insulinpumpe.

Therapiestrategie bei Diabetes mellitus Typ 2

N 1.1 - 13

Insbesondere aufgrund der Daten der UKPDS-Studie (welche nahe legt, dass es von großer Bedeutung ist, den Zielwert zu erreichen, aber nur von untergeordneter Bedeutung, womit dieser Zielwert erreicht wird) hat sich inzwischen eine zielwertorientierte Therapie durchgesetzt.

Die anzustrebenden Zielwerte sind in Tabelle 5 dargestellt.

• Führt bezüglich der Blutzuckerspiegelerhöhung eine Veränderung des Lebensstils nicht zum Erreichen der Zielwerte, sollte in aller Regel eine Monotherapie mit oralen Antidiabetika eingeleitet werden (Abb. 3).
  • Beim übergewichtigen Patienten stehen hier an erster Stelle α-Glukosidase-Inhibitoren oder Metformin,
  • beim normgewichtigen Patienten auch Sulfonylharnstoffe oder Glinide.
• Werden auch darunter nach etwa 3-monatiger Therapie die Zielwerte nicht erreicht oder schreitet die Erkrankung fort, besteht die Möglichkeit der Insulintherapie oder der oralen Kombinationstherapie, wobei verschiedene Kombinationen möglich und sinnvoll sind (Abb. 4).
  • Bei schlanken Patienten und solchen, die relativ bald eine Therapieeskalation benötigen, wird man eher frühzeitig eine Insulintherapie einleiten. Es besteht prinzipiell die Möglichkeit einer Insulinmonotherapie (s. Abschnitt "Insulintherapie") oder einer Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika und Insulin.
    In aller Regel wird man mit einer geringen Insulindosis (z.B. 4 IE) beginnen und die Dosis anhand der Blutzuckerwerte steigern.

Betont werden soll, dass die in den Abbildungen 3 und 4 dargestellten Flussdiagramme keine Handlungsanweisung darstellen, sondern lediglich pathophysiologisch sinnvolle Therapiemöglichkeiten aufzeigen. Die Therapieentscheidung muss in jedem Fall individualisiert werden, wobei natürlich auch Kontraindikationen zu beachten sind.

Therapieüberwachung

N 1.1 - 14

Die Therapieüberwachung muss stark individualisiert erfolgen.

Blutzuckerspiegelmessung

• Bei Typ-1-Diabetikern unter einer intensivierten Insulintherapie ist meist eine 4-mal tägliche Blutzuckerspiegelmessung (vor jeder Hauptmahlzeit und vor dem Zubettgehen) notwendig.
• Bei Typ-2-Diabetikern muss selbst bei einer intensivierten Insulintherapie meist weniger häufig eine Blutzuckerspiegelkontrolle erfolgen. Letztendlich hängt die Tatsache, wie oft der Blutzuckerspiegel gemessen werden muss, davon ab, inwieweit aus einem individuellen Wert eine Konsequenz gezogen wird, d.h. der Typ-2-Diabetiker, welcher eine feste Dosis schnell wirkenden Insulins zu den Hauptmahlzeiten spritzt, muss sicherlich seltener den Blutzuckerwert kontrollieren als ein Patient, der je nach aktuellem Blutzuckerspiegel seine Insulindosis anpasst.
• Patienten unter einer oralen Diabetestherapie müssen in aller Regel eine weniger häufige Blutzuckerspiegelmessung durchführen. Meist genügt eine ein- bis zweimal wöchentliche Messung (dann evtl. Tagesprofil), um generelle Trends zu erkennen.

Uringlukosewert

Die Messung des Uringlukosewertes spielt nur noch eine sehr untergeordnete Rolle, da sich darüber keine adäquate Einschätzung der Qualität der Blutzuckerspiegeleinstellung durchführen lässt.

• Typ-1-Diabetiker sollten allerdings Teststreifen zur Bestimmung der Ketonkörper im Urin zur Verfügung haben. Eine Urintestung auf Ketonkörper ist immer dann empfehlenswert, wenn der Blutzuckerspiegel zu "entgleisen" droht, d.h. mehrere aufeinander folgende Werte bei > 250-300 mg/dl liegen.

Sonstige Untersuchungen

• Eine HbA_1c-Wert-Kontrolle sollte in aller Regel alle 3 Monate erfolgen und
• die Bestimmung der Lipidparameter (ggf. mit Sicherheitsparametern: Leberwerte und Kreatinkinaseaktivität) bei stabiler Einstellung mindestens halbjährlich stattfinden.
• Eine klinische Untersuchung hinsichtlich Neuropathie und Retinopathie ist mindestens jährlich vorzunehmen.
• Eine klinische bzw. technische Untersuchung (EKG, Dopplersonographie) auf Makroangiopathie sollte alle 2 Jahre erfolgen.

Selbstverständlich müssen diese Kontrollintervalle bei pathologischen oder grenzwertig pathologischen Befunden ggf. verkürzt werden.

Therapie bei akuten Entgleisungen

N 1.1 - 15

Hypoglykämie

Hypoglykämien sind bei pharmakotherapierten Diabetikern die häufigste Ursache metabolisch-endokriner Krisen. Ihnen liegen Störungen des Gleichgewichts zwischen Glukoseangebot und Glukoseutilisation zu Grunde. Abhängig vom Grad der Hypoglykämie, der Geschwindigkeit des Blutzuckerspiegelabfalls und der Dauer der Hypoglykämie kommt es zur Aktivierung des vegetativen Nervensystems und schließlich zur Neuroglukopenie.

Ab wann man von einer Hypoglykämie sprechen kann, ist nicht einheitlich definiert. Unter klinischen Gesichtspunkten ist es sinnvoll, folgende Definitionen zu verwenden:

• Blutzuckerspiegel von < 40 mg/dl oder
• Blutzuckerspiegel von < 55 mg/dl plus typische klinische Symptomatik.

Die typische Kaskade von Beschwerden und Symptomen ist interindividuell variabel und kann sich im Laufe der Diabeteserkrankung erheblich verändern. So treten bei lange bestehendem Diabetes und schwerer autonomer Dysfunktion Symptome erst bei wesentlich niedrigeren Glukosewerten auf.

Hypoglykämien sind subjektiv sehr unangenehm und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. Sie werden daher von vielen Diabetikern gemieden - mit der Konsequenz einer schlechten Blutzuckerspiegeleinstellung. Anhand klinischer Gesichtspunkte kann man die Hypoglykämie in 2 Schweregrade unterteilen:

• Leichte Form: Der Patient ist selbst in der Lage, die Entgleisung zu erkennen und zu behandeln.
• Schwere Form: Der Patient ist auf Fremdhilfe angewiesen.

Ursachen

• Therapiebedingte Hypoglykämien treten nur
  • bei mit Sulfonylharnstoff/Gliniden oder
  • bei mit Insulin behandelten Diabetikern auf.

Acarbose, Metformin und Glitazone führen im Rahmen einer Monotherapie nicht zur Hypoglykämie.

• Die häufigsten Ursachen für die Auslösung einer Hypoglykämie sind:
  • ausgelassene oder vergessene Mahlzeiten,
  • Fehler in der Insulin- oder Sulfonylharnstoffdosierung,
  • körperliche Anstrengung,
  • autonome Neuropathie (Magenentleerungsstörung),
  • inadäquate Mahlzeit,
  • falsches Insulin,
  • Alkohol,
  • Niereninsuffizienz,
  • Leberinsuffizienz,
  • Interaktion mit anderen Medikamenten,
  • Injektionsfehler.

Symptome

Die Symptome der Hypoglykämie lassen sich in

• parasympathikotone (Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche),
• adrenerge (Angst, Blässe, Zittern, Unruhe, Palpitationen, Mydriasis) und
• neuroglukopenische Symptome (Sehstörungen, Sprachstörungen, Konzentrationsmangel, Aggressivität, Verwirrtheit, Stupor, Paresen, Krampfanfälle, Koma) unterteilen.

Die Hypoglykämie kann beim individuellen Patienten durch eine Vielzahl der genannten Symptome gekennzeichnet sein, aber auch oligo- oder monosymptomatisch verlaufen.

Therapie

Die Therapie der Hypoglykämie wird wie folgt vorgenommen:

• Leichte Hypoglykämie: 1-2 "schnelle" Berechnungseinheiten, wie z.B. 100 ml Orangensaft oder 6 Blättchen Trauben- oder Würfelzucker oder Cola etc.
• Schwere Hypoglykämie:
  • Wenn möglich, sollte eine Blutzuckerspiegelmessung erfolgen, im Zweifelsfall ist von einer Hypoglykämie auszugehen.
  • Therapeutisch können 50-100 ml 40%ige Glukose intravenös gegeben oder 1-2 mg Glukagon subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die Glukagontherapie ist insbesondere bei unruhigen Patienten oder bei nichtärztlicher Hilfe (z.B. durch Angehörige) vorteilhaft.
  • Bei langandauernden Hypoglykämien können allerdings die Glykogenspeicher leer und die Wirkung von Glukagon abgeschwächt oder verzögert sein.
  • Bei Klein- oder Vorschulkindern kann evtl. ein Glukoseklistir zum Einsatz kommen.
  • Nach erfolgreicher Notfalltherapie (Erwachen des Patienten) sollte der Patient einige rasch resorbierbare Broteinheiten essen, um das erneute Auftreten einer Hypoglykämie zu verhindern.

Ein besonderes Problem stellen nächtliche Hypoglykämien bei mit Insulin behandelten Diabetikern dar. Sie kommen meist durch eine zu hohe Dosis des abendlichen Verzögerungsinsulins zustande, welche unter der Vorstellung gegeben wird, dadurch hohe Nüchternwerte abfangen zu können. Problematisch sind diese Hypoglykämien v.a. deshalb, weil sie oft unerkannt bleiben.

• Es sollten deshalb bei jeder Umstellung des Basalinsulins nächtliche Blutzuckerspiegelkontrollen erfolgen.
• Nächtliche Hypoglykämien können auch nach Alkoholgenuss auftreten, sodass mit Sulfonylharnstoff oder mit Insulin behandelten Diabetikern empfohlen wird, bei Alkoholgenuss zusätzlich langsam resorbierbare Kohlenhydrate zu konsumieren.

Hyperglykämie

N 1.1 - 16

Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose ist Folge eines absoluten Insulinmangels und einer vermehrten Ausschüttung kontrainsulinär wirkender Hormone (Glukagon, Katecholamine, Wachstumshormon, Prolaktin, Kortisol).

In der Folge kommt es zu Dehydratation und ausgeprägten Elektrolytentgleisungen.

Als Auslöser für eine ketoazidotische Entgleisung kommen

• die Primärmanifestation des Typ-1-Diabetes,
• fehlerhafte Insulingabe/Insulinpumpendefekt,
• Infektionen und
• schwere internistische Begleiterkrankungen in Betracht.
• Gelegentlich gibt es jedoch auch keine erkennbaren Ursachen.

Das klinische Bild entwickelt sich meist innerhalb von Stunden bis Tagen und ist durch

• Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,
• Polyurie,
• abdominelle Schmerzen (Pseudoperitonitis diabetica),
• Azidoseatmung (Kussmaul-Atmung, evtl. mit typischem Azetongeruch),
• Hypotonie und Tachykardie sowie durch
• neurologische Störungen (Bewusstseinsstörungen bis zum Koma) gekennzeichnet.

Laborchemisch finden sich

• eine Hyperglykämie (meist von > 300 mg/dl, allerdings schließt ein nur gering erhöhter Blutzuckerwert eine Ketoazidose nicht aus),
• eine Ketonurie, eine ausgeprägte metabolische Azidose (pH-Wert von teilweise < 6,9) sowie
• eine Leukozytose und
• eine Hyperosmolarität.
• Die Kaliumkonzentration ist zum Diagnosezeitpunkt meist gering erhöht oder befindet sich im oberen Normbereich.

Therapie

Die Therapie der Ketoazidose beruht auf Rehydratation, Insulingabe, Elektrolytersatz und Azidoseausgleich sowie der Behandlung der präzipitierten Faktoren.

• Das Flüssigkeitsdefizit beträgt meist > 5 Liter,
  • daher sollte innerhalb der ersten Stunde 1 Liter 0,9%ige Kochsalzlösung zugeführt werden.
  • Danach wird die Zufuhr auf 100-500 ml/Std. reduziert (in Abhängigkeit von zentralem Venendruck, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Osmolalität und geschätztem Flüssigkeitsdefizit).
    • Bei zu schneller Normalisierung der Plasmaosmolalität besteht die Gefahr des Auftretens eines Hirnödems.
    • Zur adäquaten Volumen- und Elektrolyttherapie sowie zum Monitoring ist in der Regel ein zentraler Venenkatheter notwendig.
• Initial werden 5-10 IE Normalinsulin intravenös als Bolus gegeben, anschließend per Perfusor 2-6 IE pro Stunde.
  Die Insulingabe dient nicht nur der Behandlung der Hyperglykämie, sondern unterbricht auch den zur Azidose führenden Mechanismus.
• Nach Insulingabe und Rehydratation kommt es meist zu einem sehr schnellen Abfall des initial hochnormalen oder leicht erhöhten Kaliumspiegels. Deshalb ist eine engmaschige (mindestens stündliche!) Kaliumspiegelkontrolle notwendig. Die Kaliumsubstitution sollte bereits bei hochnormalen Werten einsetzen (Tabelle 6).
• Da die Azidose durch Rehydratation und Insulingabe ausgeglichen wird, ist meist keine Bikarbonatgabe notwendig. Eine solche ist nur bei Kreislaufin-stabilität und pH-Werten von < 7,1 durchzuführen.
• Es besteht keine generelle Indikation für eine prophylaktische Antibiotikatherapie.
• Aufgrund der meist sehr ausgeprägten Exsikkose ist eine Thromboseprophylaxe zu empfehlen.
• Weiterhin steht neben der Suche nach den auslösenden Faktoren die eingehende Schulung im Vordergrund. Nur so sind erneute lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisungen vermeidbar.

Tabelle 6: Kaliumsubstitution bei diabetischem Koma.

Serumkaliumspiegel [mmol/l]	Kaliumsubstitution [mmol/Std.]
	pH-Wert > 7,2	pH-Wert < 7,2
≥ 6,0	-	-
5,0-5,9	5-10	10-20
4,0-4,9	10	20
3,0-3,9	20	30
< 3,0	30	40

Hyperosmolare Entgleisungen

Beim hyperosmolaren Koma stehen die Hyperglykämie und die daraus resultierende Hyperosmolalität ganz im Vordergrund. Zur Ausbildung einer Azidose kommt es nicht, da nur ein relativer Insulinmangel besteht und somit keine gesteigerte Lipolyse vorliegt.

Im Rahmen des hyperosmolaren Komas werden Blutzuckerwerte von meist > 600 mg/dl, teilweise von > 2.000 mg/dl, beobachtet. Dabei handelt es sich oft um Typ-2-Diabetiker, die bisher schlecht oder sehr schlecht eingestellt waren oder deren Zuckererkrankung bisher nicht diagnostiziert worden war. Im Rahmen einer akuten Erkrankung kommt es dann zu einer weiteren Verschlechterung des Blutzuckerwertes auf die genannten Werte.

Klinisch stehen neben

• Polyurie,
• Polydipsie,
• Tachykardie und
• Hypotonie
• unspezifische neurologische Symptome (Schwäche bis Apathie, Somnolenz bis Koma) im Vordergrund.

Im Rahmen der Labordiagnostik finden sich die oben beschriebene

• ausgeprägte Hyperglykämie sowie
• eine Hyperosmolalität bei fehlender oder nur geringer Ketonurie.

Therapie

• Therapeutisch stehen die Rehydratation sowie der langsame Ausgleich von Hyperosmolarität und Elektrolyten im Vordergrund. Art und Menge der zugeführten Lösungen richten sich dabei nach begleitender Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Osmolalität, geschätztem Flüssigkeitsdefizit und zentralem Venendruck.
• Insulin wird initial meist intravenös gegeben, um eine möglichst kontrollierte Absenkung des Blutzuckerspiegels zu erreichen.
• Aufgrund der meist sehr ausgeprägten Exsikkose ist eine Thromboseprophylaxe zu empfehlen.

Laktatazidose

Die Laktatazidose tritt beim Typ-2-Diabetiker als typische, wenn auch inzwischen seltene Komplikation der Biguanidtherapie auf. Sie kann sich insbesondere dann ereignen, wenn ein vermehrter Laktatanfall besteht (Hypoxie jeglicher Genese) oder wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist.

• Aus diesem Grund sollten Biguanide bei eingeschränkter Nierenfunktion (Erhöhung des Serumkreatininwertes) nicht eingesetzt und bei geplanten Kontrastmittelgaben 24 Stunden vor Intervention abgesetzt werden.
• Gleiches gilt für Situationen, bei denen mit einer Hypoxie zu rechnen ist (Operationen).

Therapie

• Therapeutisch ist neben der Ausschaltung der Ursachen die symptomatische Therapie von großer Wichtigkeit (häufig intensivmedizinische Maßnahmen mit Azidoseausgleich, Elektrolytsubstitution, Katecholamingabe, künstlicher Beatmung, Nierenersatztherapie etc.).
• Gegebenenfalls können sowohl Metformin wie auch Laktat durch Hämodialyse entfernt werden.

Therapie in besonderen Situationen

N 1.1 - 17

Operationen

Muss ein Patient mit Diabetes mellitus operiert werden, hängt das Management der perioperativen Blutzuckerspiegeleinstellung von folgenden Parametern ab:

• Diabetestyp,
• Art der bereits durchgeführten Diabeteseinstellung sowie
• Länge und Schwere des operativen Eingriffs.

Bei Typ-1-Diabetikern, welche mit einer intensivierten konventionellen Insulintherapie behandelt werden, sollte

• bei leichten und mittelschweren Operationen das
  • Basalinsulin in reduzierter Dosis (50-75% der Normaldosis) verabreicht werden.
  • Intraoperativ erfolgt eine Korrektur mit Normalinsulin.
• Bei langen und schweren Operationen ist bei Typ-1-Diabetikern (v.a. bei herzchirurgischen Eingriffen) unbedingt eine
  • Umstellung auf eine intravenöse Insulintherapie notwendig.
  • Hierbei müssen auch regelmäßige Kaliumspiegelkontrollen durchgeführt werden.

Bei Typ-1-Diabetikern, die mit einer Insulinpumpe behandelt werden, sollten

• präoperativ die Insulinpumpe entfernt und
• die Basalrate sollte - je nach Eingriff - mit NPH-Insulin oder besser durch intravenös verabreichtes Insulin abgedeckt werden.

Bei Typ-2-Diabetikern, welche mit oralen Antidiabetika behandelt werden, sollten bei elektiven Eingriffen

• Metformin 2 Tage präoperativ sowie
• Sulfonylharnstoff, Glinide, Glitazone und α-Glukosidase-Inhibitoren am Tag des Eingriffs abgesetzt werden.
• Perioperativ erfolgt eine Insulintherapie mit Normalinsulin.

Für Typ-2-Diabetiker, welche mit Insulin behandelt werden, gilt das für Typ-1-Diabetiker Gesagte.

Schwere Begleiterkrankungen

• Bei schweren Infektionen, Traumata oder Sepsis ist von einem deutlich erhöhten Insulinbedarf auszugehen, da Entzündungsmediatoren typischerweise eine Insulinresistenz induzieren. In diesen Situationen ist in aller Regel eine intravenöse Zufuhr von Insulin notwendig.
• Bei kontinuierlicher enteraler oder parenteraler Ernährung ist eine kontinuierliche Insulinapplikation sinnvoll.

Eine gute Blutzuckerspiegeleinstellung scheint die Prognose bei einer Reihe schwerer Allgemeinerkrankungen signifikant zu verbessern. Ein Ziel der intensivmedizinischen Maßnahmen muss deshalb darin bestehen, den Blutzuckerspiegel auf möglichst euglykämische Werte einzustellen. Dies erfordert in vielen Fällen (auch bei bisher nicht diabetischen Patienten) die intravenöse Zufuhr von Insulin.

Reisen

Prinzipiell gilt, dass in unbekannten Situationen (z.B. große Hitze oder Kälte, große Höhe, starke körperliche Belastung, ungewohntes Essen etc.) der Blutzuckerspiegel besonders gewissenhaft kontrolliert werden sollte, da in diesen Situationen ein erhöhter oder verringerter Insulinbedarf auftreten kann.

• Aufgrund der verminderten Immunkompetenz des Diabetikers und der potenziellen Stoffwechselentgleisung bei fiebrigen Erkrankungen/Reisediarrhö sollte bei Reisen in gefährdete Gebiete die Indikation zur Impfung eher großzügig gestellt werden (ggf. in Zusammenarbeit mit einem tropenmedizinischen Institut).
• Eines der Hauptprobleme bei Fernreisen stellt für mit Insulin behandelte Diabetiker die Zeitverschiebung dar, da die Insulingaben an den verlängerten bzw. verkürzten Tag angepasst werden müssen.

Kasuistik

N 1.1 - 18

Innerhalb einer Woche kann eine euglykämische Blutzuckereinstellung erreicht werden, der Patient fühlt sich wieder leistungsfähig und nimmt wieder Gewicht zu. 4 Monate nach Therapiebeginn liegt der HbA_1c bei 6,1%.

Nach 15 Monaten steigt das Körpergewicht wieder um 3 kg an und der HbA_1c steigt auf 7,3%. Dabei steht eine Erhöhung der Nüchternblutzuckerwerte (zwischen 125 und 140 mg/dl) im Vordergrund.

• Es wird eine Metformin-Therapie begonnen (1.000 mg Metformin abends). Nachdem dies über mehrere Wochen gut vertragen wird, wird die Dosis auf jeweils 1.000 mg morgens und abends gesteigert. Im Laufe der nächsten Wochen kommt es zu einer erneuten Gewichtsreduktion (um 2 kg) sowie zu deutlich besseren Blutzuckerwerten und einem HbA_1c von 6,2%. Die Leberwerte bleiben unverändert gering erhöht.