L 15 Malignes Melanom der Haut
J. Göhl, Th. Meyer

1. Vorbemerkungen L 15 - 1
2. Therapie L 15 - 2
   1. - Primärtumor L 15 - 2
   2. - Lokale Exzision, Sicherheitsabstände L 15 - 2
   3. - Sentinel-node-Biopsie L 15 - 3
   4. - Adjuvante Therapie L 15 - 4
   5. - Lymphknoten L 15 - 5
   6. - Prophylaktische (elektive) Dissektion L 15 - 5
   7. - Therapeutische Dissektion L 15 - 6
   8. - Adjuvante Therapie L 15 - 7
   9. - Lokalrezidive, Satelliten- und Intransitmetastasen L 15 - 8
   10. - Fernmetastasen L 15 - 9
3. Kasuistik L 15 - 10

Vorbemerkungen

L 15 - 1

Das maligne Melanom zählt zu den Malignomen mit der höchsten Zuwachsrate in den letzten Jahrzehnten. Die höchsten Inzidenzen werden für die Südstaaten der USA und die Ostküste Australiens mit bis zu 50-60/100 000 Einwohnern pro Jahr berichtet, für die Bundesrepublik Deutschland liegt sie aktuell bei 14/100 000 Einwohnern pro Jahr.

Etwa 90% aller malignen Melanome entstehen primär an der Haut. Weitere 5% der Tumoren gehen von extrakutanen Lokalisationen aus, bevorzugt von den Schleimhäuten des Gastrointestinaltraktes, vor allem Ösophagus und Anorektum, sowie von der Uvea des Auges.

Histologisch und klinisch werden 4 Tumortypen unterschieden (Tabelle 1). In über 80% der Fälle metastasieren Melanome primär lymphogen in die regionären Lymphknoten und erst sekundär hämatogen mit Ausbildung von Organmetastasen.

Tabelle 1: Histologische Typen des malignen Melanoms.

	Häufigkeit (%)
Superfiziell spreitendes Melanom (SSM)	70
Noduläres Melanom (NM)	15-30
Akral-lentiginöses Melanom (ALM)	2-8
Lentigo-maligna Melanom (LMM)	4-10

Als Sonderform gelten sog. Satelliten- bzw. Intransitmetastasen. Diese sind definiert als kutane oder subkutane Metastasen der Lymphbahnen zwischen Primärtumor und regionärer Lymphknotenstation.

• Bis zu einem Abstand von 2 cm vom Rand des Primärtumors bezeichnet man sie als Satellitenmetastasen,
• darüber hinaus als Intransitmetastasen.

Für die Stadieneinteilung der Tumorerkrankung wird vor allem das TNM-Klassifikationssystem der UICC (2002) verwendet (Tabelle 2).

Prognostische Parameter

• Die Tumoreindringtiefe nach Breslow ist nach der neuen UICC-Klassifikation von 2002 nunmehr für dünne Melanome bis 1 mm prognostisch relevant, wobei als
• weiteres prognostisches Kriterium die histologisch nachgewiesene Ulzeration an Relevanz gewonnen hat und in der aktuellen Klassifikation berücksichtigt wird.
• Weitere prognostische Wertigkeit besitzen die Tumorlokalisation,
• Geschlecht und
• Anzahl der befallenen Lymphknoten (Tabelle 3).

Tabelle 3: Wesentliche klinisch-pathologische Prognosefaktoren beim malignen Melanom.

Stadium	Prognosefaktor
I-II	Tumordicke nach Breslow Clark-Level Ulzeration Lokalisation des Primärtumors Geschlecht
III	Anzahl befallener LK
IV	Lokalisation (viszeral/nicht viszeral) Zahl befallener Organsysteme Krankheitsfreies Intervall LDH-Wert

Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit einer Tumordicke unter 1 mm beträgt über 90%, während die Prognose bei Tumordicken über 4 mm auf unter 50% nach 5 Jahren absinkt.

Therapie

L 15 - 2

Primärtumor

Lokale Exzision, Sicherheitsabstände

Hierbei sollte sich die Schnittführung der Exzisionsspindel an der Lymphabflussrichtung orientieren. Nach histologischer Bestätigung der Melanomdiagnose erfolgt das weitere differenzierte Vorgehen anhand der Bestimmung des größten vertikalen Tumordurchmessers nach Breslow und weiteren histologischen Kriterien (Tabelle 4):

• Bei Tumoren mit einem vertikalen Tumordurchmesser bis 2 mm ist eine Exzisionsbiopsie mit 1 cm Sicherheitsabstand nach neuestem Kenntnisstand ausreichend.
• Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren bei bis zu 2 mm dicken Melanomen (z.B. Ulzeration, Regressionszeichen im Primärtumor) kann ein Sicherheitsabstand von 2 cm in Erwägung gezogen werden.
• Ist der Tumor weiter fortgeschritten (> 2 mm), so wird eine Nachexzision mit einem insgesamt minimalen Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen (Evidenzlevel II).

Tabelle 4: Empfehlungen zu Sicherheitsabständen (Evidenzlevel II).

Tumordicke nach Breslow	Sicherheitsabstand
In situ	0,5 cm
Bis 2 mm	1(−2) cm*
> 2 mm	2 cm
* bei zusätzlichen Risikofaktoren (Ulzeration, Regressionszeichen)

Größere Sicherheitsabstände ergeben nach derzeitiger Datenlage keine weiteren Vorteile hinsichtlich der Prognose, da bei diesen fortgeschrittenen Tumoren das hohe Risiko der bereits eingetretenen lymphogenen bzw. hämatogenen Metastasierung die Prognose entscheidend beeinflusst (Therapiealgorithmus siehe Abb. 1).

Bei den notwendigen Abständen ist nach entsprechender Mobilisation der Haut meist ein primärer Wundschluss möglich, andernfalls müssen die Defekte durch plastische Verfahren wie lokale (Schwenk-) Lappenplastiken, Spalthauttransplantation o.Ä. versorgt werden.

Sentinel-node-Biopsie (SNB)

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Unter Sentinel-node-Biopsie (SNB) versteht man die selektive Entfernung des sog. Pförtnerlymphknotens der regionären Lymphknotenstation. Dieser ist definiert als erster, vom Primärtumor her gesehener Filterlymphknoten der korrespondierenden Lymphknotenstation(en).

• Vor der Nachexzision des Tumors nach Diagnosesicherung ist außer der Orientierung der Schnittführung an der anatomischen Lymphabflussrichtung die vorherige Durchführung der Lymphoszintigraphie mit Markierung des Pförtnerlymphknotens entscheidend, um die Durchführung einer Sentinelnode-Biopsie zusätzlich zu ermöglichen (s.u.).
  • Nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien "Malignes Melanom 2005" sollte die selektive Biopsie des Pförtnerlymphknotens vorrangig in mit dieser Operationstechnik und nuklearmedizinischen Darstellungstechniken vertrauten Zentren vorgenommen werden.

Voraussetzung für die Identifikation und selektive Entfernung des Pförtnerlymphknotens ist die Darstellung des Lymphabflusses vom Primärtumor aus mit radioaktiv markierten Technetiumkolloidpartikeln, die intradermal um den Primärtumor oder der entsprechenden Narbe nach vorausgegangener lokaler knapper Exzisionsbiopsie injiziert werden.

• Durch diese Lymphoszintigraphie werden außerdem bei Rumpflokalisation die drainierenden regionären Lymphknotenstationen identifiziert.
• Diese am Vortag der Operation durchgeführte Untersuchung erlaubt durch die Verwendung einer sog. intraoperativen Gammadetektionssonde (Gammaprobe) über die im Pförtnerlymphknoten gespeicherte Radioaktivität außerdem die intraoperative Kontrolle, Identifikation und selektive Entfernung des Pförtnerlymphknotens.
• Durch die zusätzliche intraoperative Markierung des Lymphabflusses mit Farbstofflösung (Patentblau V) erhöht sich die Sicherheit der Auffindbarkeit und Entfernung des Pförtnerlymphknotens. Die Detektionsrate liegt bei erfahrenen Operateuren bei über 95%.

Die Überprüfung des Stellenwertes der radikalen Nachoperation bei Minimalbefall des Pförtnerlymphknotens wird derzeit in einer multizentrischen Studie überprüft.

Adjuvante Therapie

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Adjuvante Chemotherapie

Versucht für Hochrisiko-Melanome > 1,5 mm ± Lymphknotenmetastasen.

• Die systemische adjuvante Chemotherapie ergab in allen bisher durchgeführten Studien keinen signifikanten Vorteil für die behandelten Patienten (Evidenzlevel II).

Adjuvante Immuntherapie

Bei Patienten mit malignen Melanomen mit einer Tumordicke > 1,5 mm ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen zeigten alle Studien eine signifikante Verlängerung der rezidivfreien und der Überlebenszeit.

Eine Therapie mit

• Interferon-α 3 × 3 Mio. E pro Woche über 18 Monate

ist nach den aktuellen Leitlinien "Malignes Melanom" 2005 dieser Patientengruppe bei fehlenden Kontraindikationen zu empfehlen. Ob eine längere oder höherdosierte Behandlung zu besseren Ergebnissen führt, ist zurzeit nicht geklärt und muss weiter in kontrollierten klinischen Studien geprüft werden.

Lymphknoten

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Mit steigender Tumordicke des Primärtumors nimmt auch die Häufigkeit von regionären Lymphknotenmetastasen zu (Tabelle 5) und führt zu einer deutlichen Prognoseverschlechterung bei histologisch nachgewiesenem Befall mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30%.

Tabelle 5: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Tumordicke (Chirurgische Universitätsklinik Erlangen, n = 838).

Tumordicke [mm]	Lymphknotenmetastasen
	n	%
0,76-1,50	12 / 178	6,7
1,51-3,00	54 / 357	15,1
3,01-4,00	32 / 136	23,5
< 4,00	56 / 167	33,5
Gesamt	154 / 838	18,4

Prophylaktische (elektive) Dissektion

Seit Einführung und Etablierung der Sentinel-node-Biopsie mit der Möglichkeit des Ausschlusses oder der Detektion der lymphatischen Metastasierung ist die Indikation zur prophylaktischen (elektiven) Lymphknotendissektion nicht mehr gegeben, da ein ausreichend genauer Nachweis einer okkulten Metastasierung durch die Sentinel-node-Biopsie möglich ist (Evidenzlevel II).

Therapeutische Dissektion

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Die therapeutische Dissektion sollte immer en bloc durch komplette Ausräumung des Lymphknotenfettpaketes der betroffenen Lymphknotenstation vorgenommen werden. In Abwesenheit von Fernmetastasen bietet sich trotz der ungünstigen Prognose bei histologisch gesichertem Befall die Option auf Heilung (Therapiealgorithmus siehe Abb. 2).

Halsdissektion

In der Regel wird eine sog. modifizierte Dissektion der Halslymphknoten unter Erhaltung des Musculus sternocleidomastoideus und der Vena jugularis interna vorgenommen. Ausgeräumt werden die zervikalen, medialen und lateralen Lymphknotenkompartimente.

Die okzipitale, prä- und retroaurikuläre Dissektion ist von der Lokalisation des Primärtumors abhängig (behaarter Kopf).

Axilladissektion

Bei Lymphknotenmetastasen in der Axilla ist die Entfernung der Lymphknoten von Level I, II und III, also lateral, hinter und medial des Musculus pectoralis minor, bis hin zur Apex axillae (Durchtrittsstelle der Axillarisgefäße an der Thoraxwand) unter Schonung des Nervus thoracicus longus und des thorakodorsalen Gefäßnervenbündels obligat.

Leistendissektion

Die Ausräumung der Lymphknoten in der Leiste umfasst das gesamte Trigonum femorale (Scarpae) unterhalb des Leistenbandes unter Resektion der Vena saphena magna in diesem Bereich.

• Sind Lymphknoten im Dissektat befallen, so erfolgt die Fortsetzung der Leistendissektion nach iliakal über das Leistenband hinaus unter retroperitonealer Freilegung der Gefäße und Dissektion der Lymphknoten entlang der Arteria und Vena iliaca communis bis über den Abgang der Iliaca-interna-Gefäße hinaus sowie der Lymphknoten des Foramen obturatorium unter Schonung des Nervus obturatorius.

Die Komplikationen nach radikaler Lymphknotendissektion der Leiste sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Nebenwirkungen der radikalen Lymphknoten-dissektion der Leiste.

Komplikation		Häufigkeit (%)
Wundrandnekrose		8
Wundinfektion		16
Lymphocele		5
Lymphfistel		11
Lymphödem		40
	• leicht	28
	• mittel	11
	• schwer	1
Gesamt		40

Adjuvante Therapie

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• Eine adjuvante Immuntherapie (z.B. Hochdosis- oder niedrig dosierte Interferon-α-Therapie) nach radikaler Lymphadenektomie mit Befall der Lymphknoten wird anhand von bisher vorliegenden Studienergebnissen favorisiert. Sie sollte jedoch stets unter kontrollierten Bedingungen vorgenommen werden.
• Auch eine adjuvante Strahlentherapie kann bei ausgedehntem histologisch nachgewiesenem Tumorbefall der Lymphknotenstation (Kapseldurchbruch, > 3 Metastasen, diffuse Lymphangiose) diskutiert werden.

Weitere Therapieoptionen

Bei einer nicht kurativen Situation (R1/R2) bzw. Inoperabilität ist die Indikation zur Strahlentherapie zu prüfen. Auch bei ausgedehntem Tumorbefall mit Gefäßbeteiligung kann dadurch eine lokale Tumorkontrolle in bis zu 80% erreicht werden.

Lokalrezidive, Satelliten- und Intransitmetastasen

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Das Auftreten dieser Befunde kennzeichnet eine Progression der Erkrankung und ist ebenfalls mit einer insgesamt schlechten Prognose assoziiert. Die globale 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 25%.

Die therapeutischen Strategien richten sich nach dem Ausmaß des Befalls und nach der Lokalisation.

Lokale Exzision

Isolierte hypertherme Zytostatika-Perfusion der Extremitäten

Indikation

In 8-10% der Fälle kommt es zur Ausbildung multipler Satelliten- und Intransitmetastasen an den Extremitäten, die durch alleinige lokale Exzision nicht sinnvoll therapierbar und kontrollierbar sind. In dieser Situation stellt die isolierte hypertherme Zytostatikaperfusion das Verfahren der Wahl dar (Evidenzlevel III).

Bei gleichzeitigem Vorliegen von Fernmetastasen kann unter palliativen Gesichtspunkten eine Perfusionsbehandlung erwogen worden, um eine drohende Exulzeration und auch den Extremitätenverlust zu verhindern und eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen.

Technik

Das Prinzip dieser Behandlung liegt darin, dass mit Hilfe einer Herz-Lungen-Maschine eine isolierte extrakorporale Zirkulation der Extremität durch Abriegelung vom Körperkreislauf hergestellt wird.

• Unter Vermeidung systemischer Nebenwirkungen ist die Anwendung der zum Einsatz kommenden zytostatischen Medikamente (Melphalan, Actinomycin D) in bis zu 20fach höherer Dosierung als systemisch möglich.
• Als weitere wirkungspotenzierende Maßnahme wird aufgrund der bekannten Hitzeempfindlichkeit von Melanomzellen eine Erwärmung der Gliedmaße über den externen Herz-Lungen-Maschinenkreislauf auf bis zu max. 41,5 °C vorgenommen.
• Die Einwirkzeit des Zytostatikums wird auf max. 90 Min. beschränkt.

Ergebnisse

• Nach entscheidenden Modifikationen der Perfusionstechnik kann aktuell eine komplette Remissionsrate von 70-75% bei Verwendung von Melphalan in Kombination mit Actinomycin D erreicht werden.
• 40-50% der Patienten bleiben an der perfundierten Extremität langfristig rezidivfrei.
• Die 10-Jahres-Überlebensrate nach Perfusion wegen Intransitmetastasen liegt bei etwa 40%.
• Ob eine Modifikation der Technik bzw. eine zusätzliche Gabe weiterer Medikamente (Tumornekrosefaktor-α) bei nachgewiesener erhöhter systemischer Toxizität eine zusätzliche Verbesserung der Ergebnisse erzielen kann, wird derzeit überprüft.

Weitere Therapieoptionen

• Kommt es nach hyperthermer Perfusion zu einem Lokalrezidiv, kann in Einzelfällen eine erneute Perfusionsbehandlung eine weitere lokale Tumorkontrolle ermöglichen.
• Außerdem ist die Indikation zu systemischen Therapien bei Progression der Metastasierung zu diskutieren.
• Bei nicht lokal operablen Lokalrezidiven und Satellitenmetastasen ist zusätzlich die Durchführung einer Strahlentherapie evtl. in Kombination mit externer regionaler Hyperthermie zu prüfen.
• Bei rezidivierenden Satelliten- und Intransitmetastasen können neben der lokalen Exzision optional weitere Therapieverfahren (Evidenzlevel IV) zum Einsatz kommen (Tabelle 7).

Tabelle 7: Therapieverfahren bei wiederholtem Lokalrezidiv und rezidivierenden Satelliten- und Intransitmetastasen.

Exzision im Gesunden Lasertherapie (CO2, Neodym-Yag-Laser) Kryotherapie Hypertherme Extremitätenperfusion Systemische Chemo-/Immuntherapie Intraläsionale lokale Zytokintherapie Radiotherapie ± Hyperthermie

experimentell

Intraläsionale Chemotherapie mit Cisplatin-Gel Adjuvante Therapie nach Exzision (z.B. nach ADO-Vindesin-Protokoll) DNCB topisch + DTIC systemisch Vakzinationsprotokolle

Fernmetastasen

L 15 - 9

Das Risiko der Fernmetastasierung ist analog zu den Lymphknotenmetastasen ebenfalls direkt mit dem vertikalen Tumordurchmesser des Primärtumors korreliert.

• Während das Metastasierungsrisiko innerhalb der ersten 5 Jahre bei Breslow-Dicken unter 1 mm unter 10% liegt,
• steigt es bei sehr weit fortgeschrittenen Tumoren (> 4 mm Dicke) auf bis zu 70% an.

Prädilektions-Lokalisationen der Fernmetastasierung sind Lunge, Gehirn, Skelettsystem, Leber, Gastrointestinaltrakt und Milz. Außerdem sind häufig ein Befall der nicht regionären Lymphknoten sowie Fernmanifestationen an Haut und Subkutis zu beobachten.

Fernmetastasen maligner Melanome sind in aller Regel mit einer schlechten Prognose korreliert. Die mediane Überlebenszeit beträgt üblicherweise 5-8 Monate.

Diagnostik

Neben der klinischen Diagnose bei kutaner und subkutaner Manifestation sind in der Regel bildgebende diagnostische Verfahren wie

• Sonographie des Abdomens und
• Röntgen-Thorax-Untersuchungen sowie
• Computertomographie (Ganzkörper) bzw.
• Skelettszintigraphie notwendig.
• Auch moderne Untersuchungstechniken wie die Positronenemissionstomographie (PET) finden für das Ganzkörperstaging zunehmende Anwendung.

Chirurgische Therapie

Die chirurgischen Maßnahmen bei Mehrorganbefall beschränken sich lediglich in palliativer Intention auf die Beseitigung oder Prophylaxe tumorbedingter Komplikationen wie Exulzeration, gastrointestinale Obstruktion, Tumorperforation, Tumorblutung, Querschnittsprophylaxe sowie zerebrale Symptomatik durch Kompressionserscheinungen (Therapiealgorithmus siehe Abb. 3).

• Durch eine kurative R0-Resektion von Fernmetastasen kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 20% erreicht werden. Damit ist eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu nicht operativen Maßnahmen oder nicht kurativen Maßnahmen (R1-Resektion) möglich.
• In Einzelfällen wurde sogar ein Langzeitüberleben von über 10 Jahren erzielt.
• Am meisten scheinen Patienten mit Lungenmetastasen zu profitieren (mediane Überlebenszeit 14-19 Monate, 5-Jahres-Überlebensrate 25-30%).
• Ist eine komplette Entfernung der Metastasen nicht möglich, so liegt die mediane Lebenserwartung bei ca. 6 Monaten und nähert sich der von nicht operativ behandelten Patienten.

Die Indikationsstellung zur operativen Entfernung von Fernmetastasen in kurativer Intention sollte deshalb nach folgenden Kriterien getroffen werden:

• Befall nur eines Organsystems,
• R0-Resektion (komplette Entfernung nach Anzahl und Größe der Metastasen zu erwarten),
• längeres rezidivfreies Intervall bzw. Befundkonstanz (> 3 Monate).

Weitere Therapieoptionen
Neoadjuvante Therapie

Bei singulären oder wenigen Fernmetastasen kann auch primär eine neoadjuvante systemische Therapie (z.B. Chemo-/Immuntherapie) diskutiert werden.

Führt diese zu einer Befundkonstanz (stable disease) von mehr als 3 Monaten, kann danach bei diesen als prognostisch günstig einzustufenden Patienten unter Berücksichtigung obiger Kriterien die Indikation zur Tumorresektion überprüft werden. Auch nach Erreichen einer Remission unter systemischer Therapie ist die Operationsindikation erneut zu überprüfen.

Palliative Therapie

Bei Metastasenkonstellationen im Stadium IV, die für eine chirurgische Therapie ausscheiden, kommen je nach Organlokalisation verschiedene Therapieoptionen in Betracht (Leitlinien Malignes Melanom 2005):

• Chemotherapie und Chemoimmuntherapie in Form von Monotherapien mit Zytostatika und Zytokinen,
• Polychemotherapie und Chemoimmuntherapie.

Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden. Allerdings ergab sich in allen bisher durchgeführten Studien keine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit.

Experimentelle Immuntherapien

Unter experimenteller Therapie beim Melanom werden verschiedene Formen der Immunisierung sowie auch anderer neuer Therapieansätze verstanden, die bislang nicht prospektiv in kontrollierten randomisierten Studien überprüft wurden.

Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit immunologische Therapieverfahren wie

• Peptidimmunisierung,
• Vakzination mit dentritischen Zellen und Hybridvakzine,
• der adduktive Transfer von T-Zellen und
• Immunisierung mit unverpackter und verpackter DNS.

Für detaillierte Empfehlungen zur Therapie spezieller Organmetastasen und dem aktuellen Kenntnisstand der Therapieoptionen sei auf die Literatur verwiesen.

Kasuistiken

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Diagnostik und Staging

• Klinische Untersuchung des gesamten Hautintegumentes und Palpation der regionären Lymphknoten in beiden Axillen ohne auffällige Befunde.
• Sonographie der regionären Lymphknoten beider Axillen ohne pathologisch vergrößerte Lymphknoten mit normaler Echogenität.
• Rö-Thorax in zwei Ebenen, Abdomensonographie unauffällig.
• Lymphoszintigraphie: Abstrom des Tracers in beide Axillen; Markierung des sentinel node bds. (am Tag vor der geplanten Operation).

Therapie

• Indikation zur Nachexzision mit Sicherheitsabstand von insgesamt 2 cm nach allen Seiten und Sentinel-node-Biopsie in beiden Axillen mit intra-operativer Farbstoffmarkierung und Verwendung der Gammasonde.
• Nachdem die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung der Pförtner-Lymphknoten keine metastatische Infiltration ergab, leitliniengerechte Tumornachsorge (z.B. www.krebsgesellschaft.de).

Diagnostik und Staging

• Klinische Untersuchung des gesamten Hautintegumentes und Palpation sämtlicher Lymphknotenstationen.
• Computertomographie von Schädel, Thorax, Abdomen mit kleinem Becken u. Leiste.

Therapieempfehlung

• Inguinale, iliakale und obturatoriale Lymphknotendissektion rechts.
• Anschließend adjuvante Therapie mit Interferon-α (möglichst im Rahmen einer Studie).
• Falls histopathologisch ausgedehnter Lymphknotenbefall nachgewiesen (> 3 LK positiv, Kapseldurchbruch, diffuse Lymphangiose) Indikation zur Stahlentherapie prüfen, ebenso bei lokaler R1/R2-Situation postoperativ.