2 Lungenkarzinom
M. Thomas (DGP, DGHO), Heidelberg; N. Niederle (DGHO), Essen

Stand: November 2008

Definition und Basisinformation

Das Lungenkarzinom ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern und gehört zu den Malignomen mit der ungünstigsten Prognose. Jährlich sterben in Deutschland ca. 37000 Menschen an diesem Tumor. Wesentlich ist die Unterscheidung zwischen kleinzelligen und nicht-kleinzelligen (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom) Karzinomen. Diese ist bedeutsam für den Verlauf und die Prognose der Erkrankung und zugleich Basis für jeden Therapieentscheid. Hauptursache des Lungenkarzinoms sind das Inhalationsrauchen und in bis zu einem Anteil von 8% berufliche Noxen. Hier ist an erster Stelle eine Asbestexposition zu nennen.

Symptomatik und klinisches Bild

Etwa 90% der Patienten geben Symptome an, die allerdings meistens uncharakteristisch sind; die wegweisende Symptomatik hängt von dem lokalen Ausbreitungs- bzw. Metastasierungsmuster ab. So sind in Abhängigkeit von der Art der endobronchialen Ausbreitung ein persistierender Reizhusten, insbesondere eine Änderung des Hustencharakters bei chronischer Bronchitis, oder neu aufgetretene Hämoptysen wesentliche Leitsymptome. Infiltratives Tumorwachstum führt zu Thoraxwandschmerzen, einer Dysphagie oder einer Rekurrensparese, einer Affektion des Plexus brachialis bzw. zu einem Horner-Syndrom. Die extrathorakale Ausbreitung kann supraklavikuläre und zervikale Lymphknoten (bis zu 30% bei Diagnosestellung) betreffen oder als Folge von Skelettmetastasen (bis zu 20% bei Diagnosestellung) mit Knochenschmerzen manifest werden. ZNS-Metastasen (bis zu 10% bei Diagnosestellung) können zu Schwindel, Kopfschmerzen oder einer anderweitigen neurologischen Symptomatik führen.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Mehrzahl der Lungenkarzinome wird durch Thoraxübersichtaufnahmen entdeckt. Rundherde im Lungenparenchym können ab einem Durchmesser von 5-8 mm erkennbar sein. Obligat zur pa-Thoraxübersichtsaufnahme ist die Thoraxaufnahme im seitlichen Strahlengang. Prozesse hinter dem Herzen oder im dorsalen Rezessus sind oft nur im Seitbild erkennbar.

Basisuntersuchung zum Staging ist das Spiral-Computertomogramm. Das Spiral-CT bietet den Vorteil, mit einem KM-Bolus in kurzer Scanzeit den gesamten Thorax sowie die Oberbauchorgane zu erfassen, und hat im Vergleich zur konventionellen CT eine höhere Sensitivität zum Nachweis intrapulmonaler Metastasen.

Der wichtigste Schritt in der Diagnostik des Lungenkarzinoms (und damit auch für den Therapieentscheid) ist die Bronchoskopie mit flexiblen oder starren Instrumenten. Die Qualität dieses Diagnoseschrittes ist nicht nur von der Größe und Lokalisa tion des Tumors sowie von der Zahl und Qualität der Biopsien, sondern auch von der Erfahrung und dem Geschick des Untersuchers sowie vom Wissen des Pathologen abhängig. Bei zentral wachsenden, sichtbaren Tumoren muss die bronchoskopische Nachweisrate über 90% betragen, bei nicht sichtbaren, peripheren Tumoren etwa 50%. Transthorakale Feinnadel- oder Stanzbiopsien sind nur bei thorax wandständigen und pleuraadhäsiven Prozessen sinn voll, wenn eine bronchoskopische Diagnostik erfolglos war; sie verbieten sich bei primär kurativ resektablen peripheren Lungenrundherden.

Die in der Primärdiagnostik eingesetzten Untersuchungsverfahren zum Staging des Bronchialkarzinoms sind Grundlage zur Festlegung des optimalen Therapiekonzeptes für den jeweiligen Patienten. Der Umfang dieser Untersuchungen (vgl. Tab. C.2-1 und C.2-2) orientiert sich an den für einen Patienten in Frage kommenden Therapieoptionen und dem dafür notwendigen Erfordernis der exakten Stadienzuordnung. Sobald eine Fernmetastasierung nachgewiesen ist, muss für jede weitere diagnostische Maßnahme eine denkbare therapeutische Konsequenz gegeben sein.

Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms ist das Internationale Staging-System (ISS) anerkannt und zum anatomisch exakten Staging zu empfehlen. Die weit verbreitete Einteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms in “extensive disease” und “limited disease” umfasst jeweils unterschiedliche Stadien gemäß dem ISS. Zur exakten Beschreibung des Tumorstadiums ist das ISS jedoch praktikabler und gewinnt daher beim kleinzelligen Bronchialkarzinom zunehmend an Bedeutung. Aus diesem Grund beziehen sich die nachfolgenden Therapieempfehlungen auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom auf das ISS (L2, 14).

Grundlage ist die auf anatomischen Kriterien basierende, möglichst genaue Festlegung der lokalen Tumorausdehnung (T-Deskriptor) und umfassende Beschreibung des mediastinalen bzw. peribronchialen Lymphknotenstatus (N-Deskriptor) sowie die Bewertung im Hinblick auf Fernmetastasen (M-Status). Die chirurgische Resektion mit systematischer mediastinaler Lymphadenektomie bietet die beste Annäherung an das exakte Tumorstadium eines Bronchialkarzinoms und ist beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom der Stadien I und II zugleich die angestrebte Primärtherapie. Die prognostische Bedeutung der so verifizierten ISS-Stadien wird in Tabelle C.2-3 offensichtlich. Demgegenüber ist die Prognose der mit bildgebenden Methoden validierten ISS-Stadien ungünstiger. Hier werden die damit verbundenen Unsicherheiten, die zu einer falsch niedrigen Stadieneinteilung führen können, deutlich. Zur Beschreibung der anatomischen Tumorausbreitung soll daher nicht nur die Tumorformel gemäß TNM-Deskriptoren, sondern auch die Art der Validierung mit dem entsprechenden Präfix (“certainty-factor”) angegeben werden. Hierbei wird das klinische Staging (cTNM) von dem durch Tho rakotomie validieren Stadium (sTNM) und schließlich der histomorphologisch bestätigten Tumorformel (pTNM) abgegrenzt. Nur Letztere ermöglicht die unter prognostischen Gesichtspunkten exakte Gruppenzuordnung.

Tabelle C.2-1: Empfehlungen zum Primärstaging-Basisuntersuchungen [nach 1L1]

Blutbild, Gerinnung, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, GOT, GPT, y-GT, LDH, AP, Bilirubin Röntgenaufnahme der Thoraxorgane in 2 Ebenen Spiral-CT (mit Kontrastmittel) des Thorax unter Einschluss der Oberbauchregion (inkl. Nebennnieren) Oberbauchsonographie (komplementär zum CT) Bronchoskopie morphologische Diagnosesicherung

Für kleinzellige Lungenkarzinome finden sich in der Literatur bisher kaum Angaben zur prognostischen Einschätzung gemäß dem ISS, sondern nach der Einteilung in “extensive disease” (mediane Überlebenszeit 6-11 Monate) und “limited disease” (mediane Überlebenszeit 12-18 Monate).

Therapie

Beim Lungenkarzinom ist die feingewebliche Diagnostik Grundlage jeder Behandlung. Der Abgrenzung der kleinzelligen Lungenkarzinome (20-25%) von den übrigen histologischen Entitäten, die als nicht-kleinzellige Lungenkarzinome zusammengefasst werden (75-80%), kommt für die weiteren Maßnahmen die wichtigste Bedeutung zu. Die Bedeutung der nicht selten vorkommenden sog. Mischtumoren ist unklar.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Stadium I-II (25-30% der Fälle)

Basis für eine kurative Behandlung ist die Resektion des Primärtumors mit umfassender mediastinaler Lymphadenektomie (Empfehlungsgrad B; 17, 25). Im Falle der funktionellen Inoperabilität oder Ablehnung der Operation ist die hoch dosierte Strahlentherapie (60-70 Gy) etablierter Behandlungsstandard.

In mehreren randomisierten Studien wurde nach kompletter Resektion im Stadium IB, II und IIIA (inzidentell) der Stellenwert einer adjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie geprüft. In gepoolten Analysen wird ein signifikanter Überlebensvorteil (5%; 5-Jahres-Überleben) erreicht, der in explorativen Subgruppenanalysen im Stadium II bis zu 20% (5-Jahres-Überleben 62% vs. 42%) (28) und im Stadium IIIA bis zu 16% (42% vs. 26%) (7) beträgt. Daher wird (1.) nach kompletter Tumor resektion sowie (2.) systematischer Lymphknotendissektion, (3.) rascher postoperativer Erholung (möglichst 6 Wochen, maximal 60 Tage nach der Operation) und (4.) günstigem postoperativen Allgemeinzustand (EGOG 0,1) im Stadium II und IIIA die Durchführung einer Cisplatin-basierten Chemotherapie empfohlen (Empfehlungsgrad A; 7, 27).

Stadium III (25-30% der Fälle)

Das Stadium III umfasst eine Gruppe prognostisch unterschiedlicher Tumorausprägungen. So liegt bei einem Tumoreinbruch in das mediastinale Fettgewebe ebenso wie bei mediastinoskopisch nachgewiesenem N2-Status die 5-Jahres-Überlebensrate trotz kompletter Tumorresektion nur bei 9%. Daher spricht man hier auch, selbst bei technischer Durchführbarkeit, von “prognostisch inoperablen” Tumoren. Demgegenüber werden bei negativer präoperativer Mediastinoskopie und einem erst postoperativ histologisch nachgewiesenen N2-Status 5-Jahres-Überlebensraten von 20-30% erreicht. Für die Gesamtheit der Patienten in den Stadien IIIA und IIIB werden mit konventionellen Therapieelementen (Operation, Strahlentherapie) 5-Jahres-Überlebensraten von durchschnittlich 13% bzw. 5% erreicht. Der wesentliche die Prognose limitierende Faktor für diese Patienten ist das Auftreten von Fernmetastasen in 70-80% der Fälle. Für inoperable Patienten mit gutem Allgemeinzustand im Stadium III zeigen drei randomisierte Studien mit annähernd 1000 Patienten, dass die Sequenz aus Chemotherapie und Radiotherapie signifikant günstigere Überlebensraten als die alleinige Radiotherapie erbringt (Empfehlungsgrad A; L1, 5, 6, 12, 13, 20, 21).

Zudem wurde deutlich, dass im Vergleich zum sequentiellen Therapieansatz mit einer Chemotherapie (normal dosiert im Abstand von 3-4 Wochen) simultan zur Radiotherapie bei Patienten < 70 Jahre in gutem Allgemeinzustand eine weitere Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 8-10% auf 14-16% erreicht werden kann (Empfehlungsgrad A; 4, 8). Allerdings ist hier mit einem deutlich höheren Maß an Hämatotoxizität wie auch nicht hämatologischen Toxizitäten zu rechnen (3).

Darüber hinaus scheinen technisch operable Patienten im Stadium IIIA von einer präoperativen (neoadjuvanten) Chemotherapie zu profitieren. Von den Studien, die diesen Therapieansatz im randomisierten Vergleich zur alleinigen Operation prüfen, zeigen zwei kleine mit jeweils 60 Patienten eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeiten für die neoadjuvant Behandelten. Zur weiteren Optimierung solcher Behandlungskonzepte ist es wünschenswert, Patienten im Stadium III in laufenden multimodalen Therapiestudien zu behandeln (23).

Stadium IV (40-50% der Fälle)

Im randomisierten Vergleich zur bestmöglichen palliativen, nicht antitumorösen Behandlung führen Cisplatin-haltige zytostatische Kombinationen in diesem Tumorstadium zu einer in Metaanalysen signifikanten Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 6 auf 8 Monate. Responder (20-30%) profitieren mit medianen Überlebenszeiten von 12-14 Monaten und 60% der Behandelten geben eine Besserung von Beschwerden wie Schmerzen, Reizhusten oder Hämoptysen an. Faktoren, die für einen zytostatischen Behandlungsversuch mit einer Cisplatin-haltigen Kombination sprechen, sind tumorassoziierte Beschwerden oder ein Erkrankungsprogress in einem eng definierten Zeitraum (3 Monate) und ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0-1) (Empfehlungsgrad A; 16). Patienten > 70 Jahre und solche mit ungünstigem Allgemeinzustand (ECOG 2) profitieren von einer nicht Platin-haltigen Monochemotherapie (Empfehlungsgrad A; 9, L3). Darüber hinaus wurde in der Erstlinien-Chemotherapie der zusätzliche Einsatz von Antikörpern geprüft (Bevacizumab, anti-VEGF-Antikörper; Cetuximab, anti-EGF-Rezeptor-Antikörper). Außer beim Platten epi thel karzinom führt die Be handlung mit Bevacizumab bei Patienten mit gu tem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Remissionsrate und der medianen Überlebenszeit bzw. des medianen progressionsfreien Überlebens (19). Für Cetuximab zusätzlich zur Chemotherapie werden Daten einer Phase-III-Studie erwartet, die ebenfalls einen Über lebensvorteil für die zusätzliche Cetuximab-Gabe zeigen.

Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand mit einer Erkrankungsprogression nach primärer Chemotherapie kann mit einer Zweitlinientherapie (Monochemotherapie; EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib) trotz niedriger Ansprechraten eine Verlängerung des Überlebens und eine Verbesserung tumorbedingter Symptome erreicht werden (10, 22). Daher wird die Durchführung einer Zweitlinientherapie bis zum Progress oder Auftreten von Toxizitäten empfohlen (Empfehlungsgrad A).

Bei bronchial okkludierendem Tumorwachstum haben sowohl die kleinvolumige, palliativ intendierte externe Strahlentherapie, die intraluminale Brachytherapie wie auch Laser- und Stentbehandlung ihren Stellenwert. Eine symptomatische bzw. palliative Strahlentherapie kann zudem indiziert sein bei schmerzhaften und/oder frakturgefährdeten Skelettmetastasen, Hirn- und Hautmetastasen, oberer venöser Einflussstauung, einer Plexusinfiltration oder extramuraler Kompression des Ösophagus.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Stadium I-III (25-35% der Fälle)

Das therapeutische Vorgehen umfasst.

• die Durchführung einer Polychemotherapie über 4-6 Zyklen (z.B. ACO, PE oder CEV; vgl. unten) (Empfehlungsgrad A; 1, 23).
• die Durchführung einer lokoregionären Radiotherapie unter Einschluss von Primärtumor, mediastinalem und ggf. supraklavikulärem Lymphabflussgebiet (Empfehlungsgrad A; 18, 26). Randomisierte Studien zeigen, dass die frühzeitige Radiotherapie simultan zur Chemotherapie dem sequentiellen Ansatz überlegen ist und zur Steigerung der 5-Jahres-Überlebensrate auf 20% führen dürfte (Empfehlungsgrad B; 11, 15, 24).
• nach Erreichen einer Vollremission die Durchführung einer adjuvanten Ganzschädelbestrahlung (senkt die Häufigkeit einer symptomatischen Hirnmetastasierung signifikant und ist zudem mit einem Überlebensvorteil für die so Behandelten verbunden) (Empfehlungsgrad A; 2).

Darüber hinaus wird zur lokoregionären Tumorkontrolle im Stadium I/II die Tumorresektion empfohlen. Im Stadium IIIA wird der Stellenwert der Resektion derzeit im Rahmen von Studien geprüft. Vor Durchführung der Operation sollten in beiden Situationen zur Absicherung des Stadiums neben Schädel-, Thorax-, Abdomen-CT und Skelettszintigramm eine Mediastinoskopie und Knochenmarkbiopsie erfolgt sein. In jedem Fall wird in Verbindung mit einem operativen Therapiekonzept eine Chemotherapie über 4 bis 6 Zyklen notwendig.

Stadium IV (65-75% der Fälle)

Das zentrale Therapieelement ist die Durchführung einer palliativen Polychemotherapie, orientiert am Ansprechen der klinischen Symptomatik (Abnahme von Dyspnoe/Husten, Besserung des Allgemeinbefindens) (Empfehlungsgrad A; 1). Aus der großen Anzahl verfügbarer Chemotherapiekombinationen können die Therapieprotokolle ACO (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin), PE (Cisplatin, Etoposid) und CEV (Carboplatin, Etoposid, Vincristin) als Standardkombinationen angesehen werden.

Ebenfalls unter palliativen Gesichtspunkten wird die Strahlentherapie bei frakturgefährdeten oder schmerzhaften Skelettmetastasen, bei Hirnmetastasen, bei oberer Einflussstauung oder einer behandlungsbedürftigen Symptomatik im Bereich des Primärtumors eingesetzt.

Rezidivbehandlung

Bei 80-90% der Patienten kommt es trotz initial gu tem Therapieansprechen zum Rezidiv. Dann verbleibt nur noch ein palliativer Therpieansatz. In Abhängigkeit vom rezidivfreien Intervall kommen zur Primärtherapie alternative Zytostatikakombinationen oder auch das initial applizierte Therapieregime zur Anwendung. Immer muss aber die Indikation zur Behandlung individuell unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität gestellt werden, da Remissionen nur bei bis zu 50% der Patienten erwartet werden können.

Verlaufskontrollen und Nachsorge

Sie dienen der frühzeitigen Erkennung von Krankheitskomplikationen, die einer symptomatischen, bzw. palliativen Therapie zugänglich sind (Tumorstenosen der zentralen Atemwege, Pleuraerguss, Hirn-/Knochen-/Leber-/Lungenmetastasen). Notwendig sind die körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren und ggf. Laboranalysen. Die Bestimmung von Tumormarkern hat keinen Stellenwert. Die Zeitabstände der Nachsorgeintervalle sind von dem initialen Manifestationsmuster, der Art der Primärbehandlung und dem zu erwartenden Zeitpunkt des Auftretens von Komplikationen abhängig

Vor potentiell notwendigen symptomatischen Therapiemaßnahmen in den zentralen Atemwegen (Lasertherapie, Stenteinlagen) werden Lungenfunktionsanalysen und Bronchoskopie erforderlich. Die zeitlichen Abstände der Untersuchungen sind vom Einzelfall abhängig und können Tage bis Wochen betragen.

Die Wertigkeit einer routinemäßigen Bronchoskopie in der Nachsorge ist umstritten, die Indikation dazu ergibt sich jedoch bei spezifischen Beschwerden (Zeichen zentraler Atemwegsobstruktion, Hämo ptysen) oder auffallenden radiologischen Befunden.

Nachsorge des Bronchialkarzinoms bedeutet nicht nur medizinische Kontrolluntersuchungen und Informationen über Sozialmaßnahmen und den Einsatz medizinischer Hilfsmittel, sondern v.a. die möglichst in einer Hand liegende menschliche “Führung” des Patienten nach adäquater Aufklärung. Wichtig ist auch eine suffiziente Schmerztherapie (s. Beitrag B 26.1)